Fattibilità del trattamento con acido retinoico nell'enfisema (FORTE)

SFONDO:

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), che comprende la bronchite cronica e l'enfisema, colpisce più di 16 milioni di americani, è la quarta principale causa di morte negli Stati Uniti e costa alla nazione miliardi di costi sanitari diretti e indiretti. Sebbene solo circa due milioni dei 16 milioni di persone con BPCO soffrano di enfisema, l'enfisema è più invalidante, rappresentando circa la metà dei 114 milioni di giorni di attività limitata e la metà dei 53 milioni di giorni di disabilità attribuiti alla BPCO all'anno. L'enfisema è caratterizzato dalla distruzione delle pareti dello spazio aereo, che porta anatomicamente ad un allargamento anormale e persistente degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali e senza fibrosi evidente. Il risultato clinico è una dispnea continua dovuta a iperinflazione del polmone, sovradistensione della parete toracica, muscoli respiratori svantaggiati e ipossia, anche a riposo.

Le opzioni terapeutiche nell'enfisema sono limitate e mirano principalmente al sollievo sintomatico della dispnea massimizzando le riserve esaurite del paziente. Nelle ultime fasi, la cura è di supporto, sotto forma di ossigenoterapia, broncodilatatore, supplementazione nutrizionale e riabilitazione fisica. La riabilitazione fisica ha dimostrato di migliorare la qualità della vita, ma solo l'ossigenoterapia ha dimostrato di influenzare la sopravvivenza. Per i pazienti di età inferiore a 60 anni, il trapianto di polmone può essere possibile, ma la scarsità di polmoni donatori e il costo limitano notevolmente questa opzione e l'efficacia non è stata studiata. La chirurgia per la riduzione del volume polmonare è attualmente sotto inchiesta per i suoi effetti sui sintomi e sulla sopravvivenza. Per i pochi pazienti con deficit ereditario di alfa-1-antitripsina, il recente rapporto dell'NHLBI supportato dall'Alpha-1-Antitripsin Deficiency Registry Study Group avverte che sebbene quelli con moderata ostruzione delle vie aeree possano trarre beneficio dalla terapia di potenziamento, sono stati necessari ulteriori studi per trarre conclusioni e per rispondere a domande sulla dose e sui programmi di dosaggio.

Recenti dati di laboratorio hanno dimostrato che l'acido tutto trans retinoico, un derivato della vitamina A, può rigenerare gli alveoli in ratti adulti con enfisema indotto da elastasi (Massaro, GD e Massaro D. Il trattamento con acido retinoico abroga l'enfisema polmonare indotto da elastasi nei ratti. Nature Med 3:675-677, 1997). Sulla base delle scoperte che prima della settazione, i ratti hanno fibroblasti ricchi di granuli di immagazzinamento di vitamina A, alte concentrazioni di proteina legante il retinolo cellulare e recettori di legame dell'acido retinoico nucleare polmonare, che diminuiscono dopo la settazione e il fatto che l'acido retinoico aumenta il numero degli alveoli nei ratti, i ricercatori hanno concluso che l'acido retinoico svolge un ruolo chiave nella settazione. L'instillazione tracheale di elastasi nei ratti adulti ha provocato un aumento del volume polmonare, una diminuzione della superficie e grandi alveoli come nell'enfisema umano. L'iniezione intraperitoneale di acido all-trans retinoico nei ratti trattati con elastasi per 12 giorni prima del sacrificio ha ridotto il volume polmonare e aumentato la superficie alla normalità.

Oltre ai ratti trattati con elastasi, è stato riscontrato che tutto l'acido trans-retinoico induce la formazione di alveoli nei ratti normali, nei ratti neonati trattati con desametasone, che previene la settazione, nei topi adulti con pelle tesa e nel polmone del topo fetale in coltura .

Questi risultati hanno suscitato l'interesse della comunità medica se i pazienti adulti con enfisema potessero ottenere un sollievo sintomatico dal trattamento con acido all-trans retinoico. Nel settembre 1998, l'NHLBI ha convocato un seminario, intitolato "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Enphysema", per discutere la fattibilità di una sperimentazione clinica per testare l'efficacia dell'acido retinoico nel trattamento dell'enfisema. I partecipanti al workshop hanno convenuto che i risultati del laboratorio erano entusiasmanti, ma che era necessario uno studio di prova di principio per dimostrare se i risultati del laboratorio potessero essere applicati agli esseri umani con enfisema. Poiché esistevano informazioni adeguate sull'intervallo di dosaggio e sulla tossicità dei retinoidi nell'uomo, metodi adeguati per valutare l'entità dell'enfisema e metodi adeguati per valutare l'attività biologica e la distribuzione dei retinoidi nel polmone umano, i partecipanti al seminario hanno ritenuto che gli studi sui pazienti con enfisema erano possibili e opportuni. Diverse possibili popolazioni e retinoidi, in particolare gli acidi retinoici, sono stati discussi come appropriati per una sperimentazione clinica. Tuttavia, i partecipanti non ritenevano che fossero disponibili informazioni sufficienti per raccomandare un singolo progetto di studio e hanno raccomandato la conduzione di più piccoli studi, consentendo flessibilità nella scelta della popolazione, dei retinoidi, delle dosi e degli esiti.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Lo studio principale è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato un totale di 300 persone non fumatori con enfisema presso 5 centri clinici partecipanti. I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a uno dei tre bracci di trattamento con retinoidi. All'interno di ciascun braccio dello studio, i partecipanti sono stati randomizzati al trattamento attivo o a un placebo abbinato in un rapporto 3:1. Dopo sei mesi di follow-up, è iniziato il periodo di crossover di tre mesi. I partecipanti inizialmente assegnati al trattamento attivo hanno iniziato a prendere il placebo corrispondente e i partecipanti originariamente assegnati al placebo hanno iniziato a prendere il trattamento attivo. I bracci di trattamento con retinoidi erano acido retinoico tutto trans (marchio ATRA, Roche Laboratories, Inc.) a due dosi diverse e acido retinoico 13-cis (cRA, Roche Laboratories, Inc.), ciascuno con placebo abbinato. Sono stati eseguiti anche diversi sottostudi monocentrici.