Haalbaarheid van behandeling met retinoïnezuur bij emfyseem (FORTE)

ACHTERGROND:

Chronische obstructieve longziekte (COPD), waaronder chronische bronchitis en emfyseem vallen, treft meer dan 16 miljoen Amerikanen, is de vierde belangrijkste doodsoorzaak in de VS en kost het land miljarden aan directe en indirecte kosten voor gezondheidszorg. Hoewel slechts ongeveer twee miljoen van de 16 miljoen mensen met COPD emfyseem hebben, is emfyseem meer invaliderend, goed voor ongeveer de helft van de 114 miljoen dagen van beperkte activiteit en de helft van de 53 miljoen dagen van invaliditeit die per jaar aan COPD worden toegeschreven. Emfyseem wordt gekenmerkt door vernietiging van de luchtruimtewanden, wat anatomisch leidt tot abnormale, aanhoudende vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchiolen, en zonder duidelijke fibrose. Het klinische resultaat is aanhoudende kortademigheid als gevolg van hyperinflatie van de longen, overmatige uitzetting van de borstwand, verzwakte ademhalingsspieren en hypoxie, zelfs in rust.

Behandelingsopties bij emfyseem zijn beperkt en voornamelijk gericht op symptomatische verlichting van de kortademigheid door de uitgeputte reserves van de patiënt te maximaliseren. In de late stadia is de zorg ondersteunend, in de vorm van zuurstoftherapie, luchtwegverwijders, voedingssuppletie en inspanningsrevalidatie. Er is aangetoond dat inspanningsrevalidatie de kwaliteit van leven verbetert, maar alleen zuurstoftherapie heeft invloed op de overleving. Voor patiënten jonger dan 60 jaar kan longtransplantatie mogelijk zijn, maar de schaarste aan donorlongen en de kosten beperken deze optie sterk en de werkzaamheid is niet onderzocht. Chirurgie voor het verkleinen van het longvolume wordt momenteel onderzocht op het effect ervan op de symptomen en de overleving. Voor de weinige patiënten met erfelijke alfa-1-antitrypsinedeficiëntie waarschuwt het recente rapport van de door de NHLBI ondersteunde alfa-1-antitrypsinedeficiëntieregistratiestudiegroep dat, hoewel degenen met matige luchtwegobstructie baat kunnen hebben bij augmentatietherapie, er meer studies nodig waren om stevige conclusies te trekken en vragen over dosering en doseringsschema's te beantwoorden.

Recente laboratoriumgegevens hebben aangetoond dat all-trans-retinoïnezuur, een derivaat van vitamine A, alveoli kan regenereren bij volwassen ratten met door elastase geïnduceerd emfyseem (Massaro, GD en Massaro D. Retinoic Acid Treatment heft door elastase geïnduceerd longemfyseem bij ratten op. Nature Med. 3:675-677, 1997). Gebaseerd op de bevindingen dat ratten voorafgaand aan septatie fibroblasten hebben die rijk zijn aan vitamine A-opslagkorrels, hoge concentraties cellulair retinolbindend eiwit en nucleaire retinoïnezuurbindende receptoren in de longen, die allemaal afnemen na septatie en het feit dat retinoïnezuur het aantal van longblaasjes bij ratten redeneerden de onderzoekers dat retinoïnezuur een sleutelrol speelt bij septatie. Tracheale instillatie van elastase bij volwassen ratten resulteerde in een toename van het longvolume, een afname van het oppervlak en grote longblaasjes zoals bij menselijk emfyseem. Intraperitoneale injectie van all-trans-retinoïnezuur in de met elastase behandelde ratten gedurende 12 dagen voorafgaand aan het doden verminderde het longvolume en verhoogde het oppervlak tot normaal.

Naast de met elastase behandelde ratten, is gevonden dat alle trans-retinoïnezuur de vorming van longblaasjes induceert bij normale ratten, bij neonatale ratten behandeld met dexamethason, dat septatie voorkomt, bij volwassen muizen met een strakke huid en bij foetale muizenlong in kweek .

Deze bevindingen leidden tot interesse in de medische gemeenschap of volwassen emfyseempatiënten symptomatische verlichting zouden kunnen krijgen van behandeling met all-trans-retinoïnezuur. In september 1998 riep de NHLBI een workshop bijeen, getiteld "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emphysema", om de haalbaarheid te bespreken van een klinische studie om de werkzaamheid van retinoïnezuur bij de behandeling van emfyseem te testen. De deelnemers aan de workshop waren het erover eens dat de laboratoriumbevindingen opwindend waren, maar dat een proof of principle-onderzoek nodig was om aan te tonen of de laboratoriumbevindingen konden worden toegepast op mensen met emfyseem. Aangezien er voldoende informatie was over het dosisbereik en de toxiciteit van retinoïden bij mensen, adequate methoden om de omvang van emfyseem te beoordelen en adequate methoden om de biologische activiteit en distributie van retinoïden in de menselijke long te beoordelen, dachten de deelnemers aan de workshop dat studies bij emfyseempatiënten mogelijk en passend waren. Verschillende mogelijke populaties en retinoïden, vooral de retinoïnezuren, werden besproken als geschikt voor een klinische proef. De deelnemers dachten echter niet dat er voldoende informatie beschikbaar was om een ​​enkel proefontwerp aan te bevelen en adviseerden de uitvoering van meerdere kleine proeven, waardoor flexibiliteit mogelijk was in de keuze van populatie, retinoïde, doses en resultaten.

ONTWERP VERHAAL:

De kernstudie is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie waarbij in totaal 300 niet-rokende personen met emfyseem werden ingeschreven in 5 deelnemende klinische centra. Studiedeelnemers werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1:1 aan een van de drie behandelingsarmen voor retinoïden. Binnen elke onderzoeksarm werden de deelnemers gerandomiseerd naar actieve behandeling of naar een gematchte placebo in een verhouding van 3:1. Na zes maanden follow-up begon de cross-overperiode van drie maanden. Deelnemers die aanvankelijk waren toegewezen aan actieve behandeling, begonnen met het nemen van de gematchte placebo, en deelnemers die oorspronkelijk waren toegewezen aan placebo, begonnen met het nemen van de actieve behandeling. Retinoïde-behandelingsarmen waren all-trans-retinoïnezuur (ATRA-handelsmerk, Roche Laboratories, Inc.) in twee verschillende doses en 13-cis-retinoïnezuur (cRA, Roche Laboratories, Inc.), elk met gematchte placebo. Er werden ook verschillende single-center deelstudies uitgevoerd.