Осуществимость лечения ретиноевой кислотой при эмфиземе (FORTE)

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая включает хронический бронхит и эмфизему, поражает более 16 миллионов американцев, является четвертой по значимости причиной смерти в США и обходится стране в миллиарды прямых и косвенных расходов на здравоохранение. Хотя только около двух миллионов из 16 миллионов человек с ХОБЛ имеют эмфизему, эмфизема является более инвалидизирующей, составляя примерно половину из 114 миллионов дней ограниченной активности и половину из 53 миллионов дней нетрудоспособности, приписываемых ХОБЛ в год. Эмфизема характеризуется разрушением стенок воздухоносных полостей, что анатомически приводит к аномальному, стойкому расширению воздухоносных полостей дистальнее терминальных бронхиол и без явного фиброза. Клиническим результатом является постоянная одышка из-за гиперинфляции легкого, перерастяжения грудной клетки, неполноценных дыхательных мышц и гипоксии даже в состоянии покоя.

Возможности лечения при эмфиземе ограничены и в первую очередь направлены на симптоматическое купирование одышки за счет максимального использования истощенных резервов больного. На поздних стадиях лечение носит поддерживающий характер в виде оксигенотерапии, бронходилататоров, пищевых добавок и физической реабилитации. Было показано, что реабилитация с помощью физических упражнений улучшает качество жизни, но было показано, что только кислородная терапия влияет на выживаемость. Для пациентов моложе 60 лет может быть возможна трансплантация легких, но нехватка донорских легких и высокая стоимость значительно ограничивают этот вариант, а эффективность не изучалась. Операция по уменьшению объема легких в настоящее время изучается на предмет ее влияния на симптомы и выживаемость. Что касается нескольких пациентов с наследственным дефицитом альфа-1-антитрипсина, недавний отчет NHLBI подтвердил, что Исследовательская группа по регистру дефицита альфа-1-антитрипсина предостерегает, что, хотя у пациентов с умеренной обструкцией дыхательных путей может быть эффективна аугментационная терапия, необходимы дополнительные исследования, чтобы получить твердые результаты. выводы и ответить на вопросы о дозах и графиках дозирования.

Недавние лабораторные данные показали, что полностью транс-ретиноевая кислота, производное витамина А, может регенерировать альвеолы ​​у взрослых крыс с эмфиземой, вызванной эластазой (Massaro, GD и Massaro D. Лечение ретиноевой кислотой устраняет эмфизему легких, вызванную эластазой, у крыс. Nature Med 3:675-677, 1997). Основываясь на выводах, что до септации крысы имеют фибробласты, богатые запасными гранулами витамина А, высокие концентрации клеточного ретинол-связывающего белка и рецепторы связывания ретиноевой кислоты в ядрах легких, все из которых уменьшаются после септации, и тот факт, что ретиноевая кислота увеличивает количество альвеол у крыс, исследователи пришли к выводу, что ретиноевая кислота играет ключевую роль в септации. Трахеальное введение эластазы взрослым крысам приводило к увеличению объема легких, уменьшению площади поверхности и увеличению альвеол, как при эмфиземе человека. Внутрибрюшинная инъекция полностью транс-ретиноевой кислоты крысам, получавшим эластазу, за 12 дней до умерщвления уменьшала объем легких и увеличивала площадь поверхности до нормы.

В дополнение к крысам, получавшим эластазу, было обнаружено, что вся транс-ретиноевая кислота индуцирует образование альвеол у нормальных крыс, у новорожденных крыс, получавших дексаметазон, который предотвращает септацию, у взрослых мышей с плотной кожей и в легком эмбриона мыши в культуре. .

Эти результаты вызвали интерес в медицинском сообществе, могут ли взрослые пациенты с эмфиземой получить симптоматическое облегчение от лечения полностью транс-ретиноевой кислотой. В сентябре 1998 года NHLBI созвал семинар под названием «Возможность клинических испытаний: полностью транс-ретиноевая кислота для лечения эмфиземы», чтобы обсудить возможность клинических испытаний для проверки эффективности ретиноевой кислоты при лечении эмфиземы. Участники семинара согласились с тем, что результаты лабораторных исследований впечатляют, но необходимо подтверждение принципа исследования, чтобы продемонстрировать, можно ли применить результаты лабораторных исследований к людям с эмфиземой. Поскольку имелась адекватная информация о диапазоне доз и токсичности ретиноидов для человека, адекватных методах оценки степени эмфиземы и адекватных методах оценки биологической активности и распределения ретиноидов в легких человека, участники семинара считали, что исследования у пациентов с эмфиземой были возможны и уместны. Несколько возможных популяций и ретиноидов, особенно ретиноевых кислот, обсуждались как подходящие для клинических испытаний. Тем не менее, участники не считали, что имеется достаточно информации, чтобы рекомендовать дизайн одного испытания, и рекомендовали провести несколько небольших испытаний, обеспечивающих гибкость в выборе популяции, ретиноидов, доз и исходов.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Основное исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором приняли участие в общей сложности 300 некурящих пациентов с эмфиземой в 5 участвующих клинических центрах. Участники исследования были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп лечения ретиноидами. В каждой группе исследования участники были рандомизированы для получения активного лечения или соответствующего плацебо в соотношении 3:1. После шести месяцев наблюдения начался трехмесячный переходный период. Участники, первоначально назначенные на активное лечение, начали принимать соответствующее плацебо, а участники, первоначально назначенные на плацебо, начали принимать активное лечение. Группы лечения ретиноидами включали полностью транс-ретиноевую кислоту (торговая марка ATRA, Roche Laboratories, Inc.) в двух разных дозах и 13-цис-ретиноевую кислоту (cRA, Roche Laboratories, Inc.), каждая с соответствующим плацебо. Также было проведено несколько одноцентровых субисследований.