肺気腫におけるレチノイン酸治療の可能性 (FORTE)

バックグラウンド：

慢性気管支炎と肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、1,600 万人以上のアメリカ人に影響を与え、米国で 4 番目に多い死因であり、直接的および間接的な医療費で数十億ドルの費用がかかります。 COPD 患者 1,600 万人のうち約 200 万人だけが肺気腫を患っていますが、肺気腫はより多くの障害をもたらし、年間 1 億 1,400 万日の制限された活動の約半分と、COPD に起因する 5,300 万日の障害の半分を占めています。 肺気腫は、気管支壁の破壊によって特徴付けられ、解剖学的に終末細気管支の遠位の空域の異常で持続的な拡大につながり、明らかな線維症はありません。 臨床結果は、安静時でさえも、肺の過膨張、胸壁の過度の膨張、不利な呼吸筋、および低酸素による継続的な呼吸困難です。

肺気腫の治療選択肢は限られており、主に患者の枯渇した予備力を最大化することにより、呼吸困難の症状を軽減することを目的としています。 後期段階では、ケアは酸素療法、気管支拡張薬、栄養補給、運動リハビリテーションの形で支持的です. 運動リハビリテーションは生活の質を改善することが示されていますが、酸素療法のみが生存に影響を与えることが示されています. 60 歳未満の患者の場合、肺移植が可能かもしれませんが、ドナー肺の不足と費用がこの選択肢を大きく制限し、有効性は研究されていません。 肺容量減少手術は、症状と生存率への影響について現在調査中です。 遺伝性アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症の少数の患者について、NHLBIがサポートするアルファ-1-アンチトリプシン欠乏レジストリ研究グループの最近の報告は、中等度の気流閉塞を有する患者は増強療法の恩恵を受ける可能性があるが、確証を得るにはより多くの研究が必要であると警告している.結論と投与量と投与スケジュールに関する質問に答える。

最近の実験データは、ビタミンAの誘導体であるオールトランスレチノイン酸が、エラスターゼ誘発性肺気腫の成体ラットの肺胞を再生できることを示しています（Massaro、GDおよびMassaro D.レチノイン酸治療は、ラットのエラスターゼ誘発性肺気腫を無効にします。 Nature Med 3:675-677, 1997)。 中隔の前に、ラットはビタミンA貯蔵顆粒、高濃度の細胞レチノール結合タンパク質、および肺核レチノイン酸結合受容体が豊富な線維芽細胞を持っており、これらはすべて中隔後に減少し、レチノイン酸がその数を増加させるという事実に基づいています。研究者らは、ラットの肺胞でレチノイン酸が中隔に重要な役割を果たしていると推論しました。 成体ラットへのエラスターゼの気管注入は、肺容量の増加、表面積の減少、およびヒト肺気腫の場合と同様の大きな肺胞をもたらしました。 犠牲にする前の 12 日間のエラスターゼ処置ラットにおける全トランス型レチノイン酸の腹腔内注射は、肺容量を減少させ、表面積を正常に増加させた。

エラスターゼ処置ラットに加えて、すべてのトランスレチノイン酸は、正常なラット、中隔を防ぐデキサメタゾンで処置された新生児ラット、成人のタイトスキンマウス、および培養中の胎児マウス肺で肺胞の形成を誘導することがわかっています。 .

これらの調査結果は、成人の肺気腫患者がオールトランスレチノイン酸による治療から症状を軽減できるかどうか、医学界の関心につながりました. 1998 年 9 月、NHLBI は、肺気腫の治療におけるレチノイン酸の有効性をテストするための臨床試験の実現可能性について議論するために、「臨床試験の実現可能性: 肺気腫の治療のためのオールトランスレチノイン酸」と題するワークショップを開催しました。 ワークショップの参加者は、実験所見は刺激的であるが、実験所見が肺気腫のヒトに適用できるかどうかを実証するためには原理研究の証明が必要であることに同意した. ヒトにおけるレチノイドの用量範囲と毒性、肺気腫の程度を評価するための適切な方法、およびヒトの肺におけるレチノイドの生物活性と分布を評価するための適切な方法に関する十分な情報があったため、ワークショップの参加者は、肺気腫患者における研究を考えました。可能かつ適切でした。 いくつかの可能性のある集団とレチノイド、特にレチノイン酸が、臨床試験に適していると議論されました. しかし、参加者は、単一の試験デザインを推奨するのに十分な情報が利用可能であるとは考えておらず、複数の小規模な試験の実施を推奨し、集団、レチノイド、用量、および結果の選択に柔軟性を持たせました.

デザインの物語:

中心となる研究は、参加している 5 つの臨床センターで合計 300 人の非喫煙者で肺気腫のある非喫煙者を登録する、多施設、無作為化、ダブルマスク、プラセボ対照臨床試験です。 研究参加者は、3 つのレチノイド治療群のいずれかに 1:1:1 の比率でランダムに割り当てられました。 各研究群内で、参加者は 3:1 の比率で実薬治療または対応するプラセボに無作為に割り付けられました。 6 か月のフォローアップの後、3 か月のクロスオーバー期間が始まりました。 最初に積極的治療に割り当てられた参加者は、対応するプラセボを服用し始め、最初にプラセボを割り当てられた参加者は積極的治療を開始しました。 レチノイド治療群は、2 つの異なる用量の全トランス型レチノイン酸 (ATRA 商標、Roche Laboratories, Inc.) と 13-cis レチノイン酸 (cRA、Roche Laboratories, Inc.) で、それぞれに対応するプラセボが含まれていました。 いくつかの単一施設のサブスタディも実施されました。