A retinsav kezelés megvalósíthatósága tüdőtágulatban (FORTE)

HÁTTÉR:

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), amely magában foglalja a krónikus hörghurutot és az emfizémát is, több mint 16 millió amerikait érint, a negyedik vezető halálok az Egyesült Államokban, és az országnak több milliárdos közvetlen és közvetett egészségügyi kiadást jelent. Bár a 16 millió COPD-ben szenvedő ember közül csak körülbelül kétmillióan szenvednek tüdőtágulatban, a tüdőtágulás sokkal fogyatékosságot okoz, mivel a COPD-nek tulajdonított 114 millió napos korlátozott tevékenység körülbelül felét és a COPD-nek tulajdonított 53 millió nap rokkantság felét teszi ki. Az emfizémát a légtér falainak pusztulása jellemzi, ami anatómiailag a terminális hörgőktől távolabbi légterek abnormális, tartós megnagyobbodásához vezet, nyilvánvaló fibrózis nélkül. A klinikai eredmény a tüdő hiperinflációja, a mellkasfal túltágulása, a légzőizmok hátrányos helyzete és a hipoxia miatti folyamatos légszomj, még nyugalomban is.

Az emphysema kezelési lehetőségei korlátozottak, és elsősorban a nehézlégzés tüneti enyhítésére irányulnak a beteg kimerült tartalékainak maximalizálása révén. A késői stádiumban az ellátás támogató, oxigénterápia, hörgőtágító, táplálék-kiegészítés és mozgásrehabilitáció formájában. A gyakorlati rehabilitáció bizonyítottan javítja az életminőséget, de csak az oxigénterápia befolyásolja a túlélést. A 60 évnél fiatalabb betegek esetében lehetséges a tüdőtranszplantáció, de a donortüdők szűkössége és a költségek nagymértékben korlátozzák ezt a lehetőséget, és a hatékonyságot nem vizsgálták. A tüdőtérfogat-csökkentő műtétet jelenleg vizsgálják a tünetekre és a túlélésre gyakorolt ​​hatását illetően. Az örökletes alfa-1-antitripszin-hiányban szenvedő néhány beteg esetében az NHLBI nemrégiben megjelent jelentése támogatta az alfa-1-antitripszinhiány-regiszter vizsgálati csoportját, amely arra figyelmeztet, hogy bár a mérsékelt légáramlási elzáródásban szenvedők számára előnyös lehet az augmentációs terápia, további vizsgálatokra volt szükség a határozott megerősítéshez. következtetéseket levonni, és válaszolni az adagolással és az adagolási ütemezéssel kapcsolatos kérdésekre.

A legújabb laboratóriumi adatok azt mutatták, hogy az all-transz-retinoinsav, az A-vitamin származéka képes regenerálni az alveolusokat elasztáz indukálta tüdőtágulásban szenvedő felnőtt patkányokban (Massaro, GD és Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elasztáz által kiváltott tüdőemphysema in Rats). Nature Med 3, 675-677, 1997). Azon felfedezések alapján, hogy a szepció előtt a patkányok A-vitamin-tároló granulátumokban gazdag fibroblasztokkal, magas koncentrációjú celluláris retinol-kötő fehérjével és tüdőnukleáris retinolsav-kötő receptorokkal rendelkeznek, amelyek mindegyike csökken a szepció után, és az a tény, hogy a retinsav növeli a sejtszámot. patkányokban az alveolusok esetében a kutatók úgy érveltek, hogy a retinsav kulcsszerepet játszik a szepcióban. Az elasztáz légcsőbe történő becsepegtetése felnőtt patkányokba a tüdő térfogatának növekedését, a felület csökkenését és a nagy alveolusokat eredményezte, mint az emberi emfizéma esetében. Az all-transz-retinsav intraperitoneális injekciója az elasztázzal kezelt patkányokba 12 nappal a leölés előtt csökkentette a tüdő térfogatát, és a felszínt normálisra növelte.

Az elasztázzal kezelt patkányokon kívül az összes transz-retinoinsavról kimutatták, hogy alveolusok képződését váltja ki normál patkányokban, újszülött patkányokban, amelyeket dexametazonnal kezeltek, amely megakadályozza a szepciót, felnőtt feszes bőrű egerekben és magzati egértüdőben tenyészetben. .

Ezek az eredmények felkeltették az orvosi közösség érdeklődését, vajon a tüdőtágulásban szenvedő felnőtt betegek tüneti enyhülést kaphatnak-e az all-transz-retinsav-kezeléstől. 1998 szeptemberében az NHLBI munkaértekezletet hívott össze "Clinical Trial Feasibility: All-trans-retinoic Acid for the Treatment of Emphysema" címmel, hogy megvitassák egy klinikai vizsgálat megvalósíthatóságát a retinsav emphysema kezelésében való hatékonyságának tesztelésére. A műhely résztvevői egyetértettek abban, hogy a laboratóriumi eredmények izgalmasak, de elvi vizsgálatra van szükség annak bizonyításához, hogy a laboratóriumi eredmények alkalmazhatók-e az emfizémás emberekre. Mivel megfelelő információ állt rendelkezésre a retinoidok dózistartományáról és toxicitásáról emberekben, megfelelő módszerek az emfizéma mértékének felmérésére, valamint megfelelő módszerek a retinoidok biológiai aktivitásának és eloszlásának felmérésére az emberi tüdőben, a műhely résztvevői emfizémás betegeken végzett vizsgálatokra gondoltak. lehetségesek és megfelelőek voltak. Számos lehetséges populációt és retinoidot, különösen a retinsavakat tárgyalták megfelelőnek egy klinikai vizsgálathoz. A résztvevők azonban nem gondolták, hogy elegendő információ áll rendelkezésre egyetlen vizsgálati terv ajánlásához, és több kisebb vizsgálat elvégzését javasolták, ami rugalmasságot tesz lehetővé a populáció, a retinoid, a dózisok és az eredmények megválasztásában.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

Az alapvizsgálat egy többközpontú, randomizált, kettős maszkos, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, amelyben összesen 300 nemdohányzó, tüdőtágulásban szenvedő személy vett részt 5 klinikai központban. A vizsgálatban résztvevőket véletlenszerűen, 1:1:1 arányban osztották be a három retinoid kezelési kar egyikébe. Az egyes vizsgálati karon belül a résztvevőket az aktív kezelésre vagy a megfelelő placebóra 3:1 arányban randomizálták. Hat hónapos követés után elkezdődött a három hónapos átfutási időszak. Az eredetileg aktív kezelésre kijelölt résztvevők a megfelelő placebót, az eredetileg placebót kapó résztvevők pedig az aktív kezelést kezdték el szedni. A retinoid kezelési karok all-transz retinsav (ATRA védjegy, Roche Laboratories, Inc.) voltak, két különböző dózisban és 13-cisz-retinoinsav (cRA, Roche Laboratories, Inc.), mindegyikhez megfelelő placebóval. Számos egyközpontú alvizsgálatot is végeztek.