Mulighed for retinsyrebehandling ved emfysem (FORTE)

BAGGRUND:

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), som omfatter kronisk bronkitis og emfysem, rammer mere end 16 millioner amerikanere, er den fjerde hyppigste dødsårsag i USA og koster nationen milliarder i direkte og indirekte sundhedsudgifter. Selvom kun omkring to millioner af de 16 millioner mennesker med KOL har emfysem, er emfysem mere invaliderende og tegner sig for cirka halvdelen af ​​de 114 millioner dage med begrænset aktivitet og halvdelen af ​​de 53 millioner dage med handicap, der tilskrives KOL om året. Emfysem er karakteriseret ved ødelæggelse af luftrummets vægge, hvilket anatomisk fører til unormal, vedvarende udvidelse af luftrummene distalt for de terminale bronkioler og uden tydelig fibrose. Det kliniske resultat er kontinuerlig dyspnø på grund af hyperinflation i lungen, overudspilning af brystvæggen, ugunstigt stillede åndedrætsmuskler og hypoxi, selv i hvile.

Behandlingsmuligheder ved emfysem er begrænsede og primært rettet mod symptomatisk lindring af dyspnøen ved at maksimere patientens udtømte reserver. I de sene stadier er plejen understøttende, i form af iltbehandling, bronkodilatator, ernæringstilskud og træningsrehabilitering. Træningsrehabilitering har vist sig at forbedre livskvaliteten, men kun iltbehandling har vist sig at påvirke overlevelsen. For patienter under 60 år kan lungetransplantation være mulig, men knaphed på donorlunger og udgifter begrænser denne mulighed i høj grad, og effektiviteten er ikke blevet undersøgt. Lungevolumenreduktionskirurgi er i øjeblikket under undersøgelse for dens effekt på symptomer og overlevelse. For de få patienter med arvelig alfa-1-antitrypsin-mangel advarer den nylige rapport fra NHLBI om Alpha-1-Antitrypsin-deficiency Registry Study Group, at selvom dem med moderat luftstrømsobstruktion kan have gavn af augmentationsterapi, var der behov for flere undersøgelser for at drage fast konklusioner og besvare spørgsmål om dosis og doseringsplaner.

Nylige laboratoriedata har vist, at all-trans-retinsyre, et derivat af vitamin A, kan regenerere alveoler i voksne rotter med elastase-induceret emfysem (Massaro, GD og Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-induceret lungeemfysem hos rotter. Nature Med 3:675-677, 1997). Baseret på resultaterne af, at før septation, har rotter fibroblaster rige på vitamin A-opbevaringsgranulat, høje koncentrationer af cellulært retinolbindende protein og lungekerneretinolsyrebindende receptorer, som alle aftager efter septation og det faktum, at retinsyre øger antallet af alveoler hos rotter, begrundede efterforskerne, at retinsyre spiller en nøglerolle i septation. Trakeal instillation af elastase i voksne rotter resulterede i en stigning i lungevolumen, et fald i overfladeareal og store alveoler som ved human emfysem. Intra peritoneal injektion af all-trans retinsyre i de elastase-behandlede rotter i 12 dage før aflivning reducerede lungevolumenet og øgede overfladearealet til det normale.

Ud over de elastase-behandlede rotter har al trans-retinsyre vist sig at inducere dannelse af alveoler hos normale rotter, hos neonatale rotter behandlet med dexamethason, som forhindrer septation, hos voksne stram hudmus og i føtal muselunge i kultur. .

Disse resultater førte til interesse i det medicinske samfund, om voksne emfysempatienter kunne få symptomatisk lindring af behandling med all-trans-retinsyre. I september 1998 indkaldte NHLBI til en workshop med titlen "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emphysema", for at diskutere gennemførligheden af ​​et klinisk forsøg for at teste effektiviteten af ​​retinsyre i behandlingen af ​​emfysem. Workshopdeltagerne var enige om, at laboratoriefundene var spændende, men at der var behov for et proof of princip-studie for at demonstrere, om laboratoriefundene kunne anvendes på mennesker med emfysem. Da der var tilstrækkelig information om dosisområde og toksicitet af retinoider hos mennesker, tilstrækkelige metoder til at vurdere omfanget af emfysem og tilstrækkelige metoder til at vurdere den biologiske aktivitet og fordeling af retinoider i den menneskelige lunge, tænkte workshopdeltagerne undersøgelser i emfysempatienter. var mulige og passende. Flere mulige populationer og retinoider, især retinoinsyrerne, blev diskuteret som passende for et klinisk forsøg. Deltagerne mente dog ikke, at der var tilstrækkelig information tilgængelig til at anbefale et enkelt forsøgsdesign og anbefalede at udføre flere små forsøg, hvilket tillod fleksibilitet i valg af population, retinoid, doser og resultater.

DESIGN FORTÆLLING:

Kernestudiet er et multicenter, randomiseret, dobbeltmasket, placebokontrolleret klinisk forsøg, der indskriver i alt 300 ikke-rygere med emfysem på 5 deltagende kliniske centre. Undersøgelsesdeltagere blev tilfældigt tildelt i forholdet 1:1:1 til en af ​​tre retinoidbehandlingsarme. Inden for hver undersøgelsesarm blev deltagerne randomiseret til aktiv behandling eller til en matchet placebo i forholdet 3:1. Efter seks måneders opfølgning begyndte den tre måneder lange overgangsperiode. Deltagere, der oprindeligt blev tildelt aktiv behandling, begyndte at tage den matchede placebo, og deltagere, der oprindeligt fik placebo, begyndte at tage den aktive behandling. Retinoidbehandlingsarme var all-trans-retinsyre (ATRA-varemærke, Roche Laboratories, Inc.) i to forskellige doser og 13-cis-retinsyre (cRA, Roche Laboratories, Inc.), hver med matchet placebo. Der blev også udført adskillige enkeltcenter-delstudier.