Retinoiinihappohoidon toteutettavuus emfyseemassa (FORTE)

TAUSTA:

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), johon kuuluu krooninen keuhkoputkentulehdus ja emfyseema, vaikuttaa yli 16 miljoonaan amerikkalaiseen, on neljänneksi yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa ja maksaa kansalle miljardeja suorina ja välillisinä terveydenhuoltokustannuksina. Vaikka vain noin kahdella miljoonalla 16 miljoonasta keuhkoahtaumatautia sairastavasta ihmisestä on keuhkoahtaumatautia, keuhkolaajentuma on vammauttavampi, ja sen osuus on noin puolet 114 miljoonasta toimintarajoitteisesta päivästä ja puolet keuhkoahtaumatautiin liittyvästä 53 miljoonasta työkyvyttömyyspäivästä. Keuhkolaajennukselle on ominaista ilmatilan seinämien tuhoutuminen, mikä johtaa anatomisesti epänormaaliin, jatkuvaan ilmatilojen laajenemiseen terminaalisista keuhkoputkista distaalisesti ilman ilmeistä fibroosia. Kliininen tulos on jatkuva hengenahdistus, joka johtuu keuhkojen hyperinflaatiosta, rintakehän liiallisesta turvotuksesta, heikentyneistä hengityslihaksista ja hypoksiasta jopa levossa.

Keuhkolaajentuman hoitovaihtoehdot ovat rajalliset ja ensisijaisesti tarkoitettu hengenahdistuksen oireenmukaiseen lievitykseen maksimoimalla potilaan tyhjentyneet varannot. Myöhässä hoito on tukevaa happiterapian, keuhkoputkia laajentavan lääkkeen, ravintolisän ja kuntokuntoutuksen muodossa. Harjoituskuntoutuksen on osoitettu parantavan elämänlaatua, mutta vain happihoidon on osoitettu vaikuttavan selviytymiseen. Alle 60-vuotiaille potilaille keuhkonsiirto voi olla mahdollista, mutta luovuttajan keuhkojen niukkuus ja kustannukset rajoittavat suuresti tätä vaihtoehtoa, eikä sen tehoa ole tutkittu. Keuhkojen tilavuuden pienennysleikkauksen vaikutusta oireisiin ja eloonjäämiseen tutkitaan parhaillaan. Niille harvoille potilaille, joilla on perinnöllinen alfa-1-antitrypsiinin puutos, NHLBI:n äskettäinen raportti tukee alfa-1-antitrypsiinipuutosrekisteritutkimusryhmää varoittaa, että vaikka ne, joilla on kohtalainen ilmavirtauksen esto, voivat hyötyä augmentaatiohoidosta, tarvittiin lisää tutkimuksia varmuuden saamiseksi. johtopäätökset ja vastata kysymyksiin annosta ja annostusaikatauluista.

Viimeaikaiset laboratoriotiedot ovat osoittaneet, että all-trans-retinoiinihappo, A-vitamiinin johdannainen, voi regeneroida keuhkorakkuloita aikuisilla rotilla, joilla on elastaasi-indusoitu emfyseema (Massaro, GD ja Massaro D. Retinoiinihappohoito poistaa elastaasin aiheuttaman keuhkoemfyseeman rotilla). Nature Med 3:675-677, 1997). Perustuu havaintoihin, joiden mukaan rotilla on ennen septaatiota fibroblasteja, joissa on runsaasti A-vitamiinin varastointirakeita, suuria pitoisuuksia solun retinolia sitovaa proteiinia ja keuhkojen tuman retinoiinihappoa sitovia reseptoreita, jotka kaikki heikkenevät septaation jälkeen ja se, että retinoiinihappo lisää niiden määrää. Tutkijat päättelivät, että retinoiinihapolla on keskeinen rooli septaatiossa. Elastaasin tiputtaminen henkitorveen aikuisille rotille johti keuhkojen tilavuuden kasvuun, pinta-alan pienenemiseen ja suuriin alveoleihin, kuten ihmisen emfyseemassa. All-trans-retinoiinihapon intraperitoneaalinen injektio elastaasilla hoidetuissa rotissa 12 päivän ajan ennen lopettamista vähensi keuhkojen tilavuutta ja lisäsi pinta-alan normaaliksi.

Elastaasilla käsiteltyjen rottien lisäksi kaiken trans-retinoiinihapon on todettu aiheuttavan keuhkorakkuloiden muodostumista normaaleissa rotissa, vastasyntyneissä rotissa, joita on hoidettu septaation estävalla deksametasonilla, aikuisilla tiukkanahoisilla hiirillä ja sikiöhiiren keuhkoissa viljelmässä. .

Nämä havainnot herättivät kiinnostusta lääketieteellisessä yhteisössä, voisivatko aikuiset emfyseemapotilaat saada oireenmukaista helpotusta all-trans-retinoiinihappohoidosta. Syyskuussa 1998 NHLBI kutsui koolle työpajan, jonka otsikko oli "Kliinisen tutkimuksen toteutettavuus: All-trans-retinoiinihappo emfyseeman hoitoon", keskustellakseen kliinisen tutkimuksen toteutettavuudesta retinoiinihapon tehokkuuden testaamiseksi emfyseeman hoidossa. Työpajan osallistujat olivat yhtä mieltä siitä, että laboratoriolöydökset olivat jännittäviä, mutta tarvittiin periaatetutkimus, jotta voitaisiin osoittaa, voidaanko laboratoriolöydöksiä soveltaa ihmisiin, joilla on emfyseema. Koska retinoidien annosalueesta ja toksisuudesta ihmisillä oli riittävästi tietoa, riittävät menetelmät emfyseeman laajuuden arvioimiseksi ja riittävät menetelmät retinoidien biologisen aktiivisuuden ja jakautumisen arvioimiseksi ihmisen keuhkoissa, työpajan osallistujat ajattelivat tutkimuksia emfyseemapotilailla. olivat mahdollisia ja tarkoituksenmukaisia. Useista mahdollisista populaatioista ja retinoideista, erityisesti retinoiinihapoista, keskusteltiin kliiniseen tutkimukseen soveltuvina. Osallistujat eivät kuitenkaan uskoneet, että saatavilla oli riittävästi tietoa yhden tutkimussuunnitelman suosittelemiseksi, ja suosittelivat useiden pienten kokeiden suorittamista, mikä mahdollistaa joustavuuden populaation, retinoidien, annosten ja tulosten valinnassa.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Ydintutkimus on monikeskus, satunnaistettu, kaksoisnaamioinen, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui yhteensä 300 tupakoimatonta henkilöä, joilla on emfyseema viidessä osallistuvassa kliinisessä keskuksessa. Tutkimukseen osallistujat jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1:1 yhteen kolmesta retinoidihoitohaaroista. Jokaisessa tutkimusryhmässä osallistujat satunnaistettiin aktiiviseen hoitoon tai vastaavaan lumelääkkeeseen suhteessa 3:1. Kuuden kuukauden seurannan jälkeen kolmen kuukauden jakojakso alkoi. Osallistujat, jotka alun perin määrättiin aktiiviseen hoitoon, alkoivat ottaa vastaavaa lumelääkettä, ja alun perin lumelääkettä saaneet osallistujat alkoivat ottaa aktiivista hoitoa. Retinoidihoitoryhmät olivat all-trans-retinoiinihappoa (ATRA-tavaramerkki, Roche Laboratories, Inc.) kahdella eri annoksella ja 13-cis-retinoiinihappoa (cRA, Roche Laboratories, Inc.), molemmissa vastaavissa lumelääkeissä. Myös useita yhden keskuksen alatutkimuksia tehtiin.