视黄酸治疗肺气肿的可行性 (FORTE)

背景：

包括慢性支气管炎和肺气肿在内的慢性阻塞性肺病 (COPD) 影响着超过 1600 万美国人，是美国第四大死因，并给国家造成数十亿美元的直接和间接医疗费用。 虽然在 1600 万患有 COPD 的人中只有大约 200 万患有肺气肿，但肺气肿的致残性更高，占每年因 COPD 导致的 1.14 亿活动受限天数的大约一半和 5300 万天的残疾天数的一半。 肺气肿的特征是气腔壁的破坏，在解剖学上导致终末细支气管远端的气腔异常、持续扩大，并且没有明显的纤维化。 临床结果是由于肺部过度充气、胸壁过度扩张、呼吸肌功能不全和缺氧导致的持续呼吸困难，即使在休息时也是如此。

肺气肿的治疗选择有限，主要旨在通过最大限度地减少患者耗尽的储备来缓解呼吸困难的症状。 在后期阶段，护理是支持性的，以氧疗、支气管扩张剂、营养补充和运动康复的形式出现。 运动康复已被证明可以改善生活质量，但只有氧疗被证明会影响生存。 对于 60 岁以下的患者，肺移植是可能的，但供体肺的稀缺和费用极大地限制了这种选择，而且疗效尚未得到研究。 目前正在研究肺减容手术对症状和生存的影响。 对于少数患有遗传性 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症的患者，最近 NHLBI 支持的 Alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症登记研究组的报告警告说，虽然中度气流阻塞的患者可能会从增强治疗中获益，但还需要更多的研究来确定结论并回答有关剂量和给药方案的问题。

最近的实验室数据表明，维生素 A 的衍生物全反式维甲酸可以使患有弹性蛋白酶诱导的肺气肿的成年大鼠的肺泡再生（Massaro，GD 和 Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-induced Pulmonary Emphysema in Rats。 自然医学 3:675-677, 1997)。 根据发现，在分离之前，大鼠的成纤维细胞富含维生素 A 储存颗粒、高浓度的细胞视黄醇结合蛋白和肺核视黄酸结合受体，所有这些在分离后都会减少，并且视黄酸会增加数量通过对大鼠肺泡的研究，研究人员推断视黄酸在分隔中起着关键作用。 将弹性蛋白酶气管滴注到成年大鼠体内导致肺容积增加、表面积减少和大肺泡，如人类肺气肿。 在处死前 12 天，在经弹性蛋白酶处理的大鼠中腹膜内注射全反式维甲酸可减少肺容积并将表面积增加至正常水平。

除弹性蛋白酶处理的大鼠外，所有反式维甲酸均已被发现在正常大鼠、用地塞米松处理的新生大鼠（可防止隔膜）、成年紧致皮肤小鼠和培养的胎儿小鼠肺中诱导肺泡形成.

这些发现引起了医学界对成年肺气肿患者是否可以通过全反式维甲酸治疗缓解症状的兴趣。 1998 年 9 月，NHLBI 召开了一个题为“临床试验可行性：全反式维甲酸治疗肺气肿”的研讨会，讨论维甲酸治疗肺气肿疗效的临床试验的可行性。 研讨会参与者一致认为实验室的发现令人兴奋，但需要一项原理研究证明来证明实验室的发现是否可以应用于肺气肿患者。 由于有足够的关于类视黄醇在人体中的剂量范围和毒性的信息，有足够的方法来评估肺气肿的程度，以及有足够的方法来评估类视黄醇在人肺中的生物活性和分布，研讨会参与者认为在肺气肿患者中进行研究是可能的和适当的。 几个可能的群体和类视黄醇，特别是视黄酸，被讨论为适合临床试验。 然而，参与者认为没有足够的可用信息来推荐单一的试验设计，并建议进行多项小型试验，从而可以灵活地选择人群、类视黄醇、剂量和结果。

设计叙述：

核心研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在 5 个参与的临床中心共招募了 300 名非吸烟肺气肿患者。 研究参与者以 1:1:1 的比例被随机分配到三个类视黄醇治疗组之一。 在每个研究组中，参与者以 3:1 的比例被随机分配到积极治疗组或匹配的安慰剂组。 六个月的随访后，三个月的交叉期开始了。 最初分配到积极治疗的参与者开始服用匹配的安慰剂，而最初分配安慰剂的参与者开始接受积极治疗。 类视黄醇治疗组是两种不同剂量的全反式维甲酸（ATRA 商标，Roche Laboratories, Inc.）和 13-顺式维甲酸（cRA，Roche Laboratories, Inc.），每种都与匹配的安慰剂。 还进行了几项单中心子研究。