Genomförbarhet av retinsyrabehandling vid emfysem (FORTE)

BAKGRUND:

Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), som inkluderar kronisk bronkit och emfysem, drabbar mer än 16 miljoner amerikaner, är den fjärde vanligaste dödsorsaken i USA och kostar nationen miljarder i direkta och indirekta sjukvårdskostnader. Även om endast cirka två miljoner av de 16 miljoner människor med KOL har emfysem, är emfysem mer invalidiserande och står för ungefär hälften av de 114 miljoner dagarna med begränsad aktivitet och hälften av de 53 miljoner dagarna med funktionshinder som tillskrivs KOL per år. Emfysem kännetecknas av förstörelse av luftrummets väggar, vilket leder anatomiskt till onormal, ihållande förstoring av luftutrymmena distalt om de terminala bronkiolerna och utan uppenbar fibros. Det kliniska resultatet är kontinuerlig dyspné på grund av hyperinflation i lungan, överutvidgning av bröstväggen, missgynnade andningsmuskler och hypoxi, även i vila.

Behandlingsmöjligheterna vid emfysem är begränsade och syftar främst till symtomatisk lindring av dyspné genom att maximera patientens utarmade reserver. I det sena stadiet är vården stödjande, i form av syrgasbehandling, luftrörsvidgande medel, näringstillskott och träningsrehabilitering. Träningsrehabilitering har visat sig förbättra livskvaliteten, men endast syrgasbehandling har visat sig påverka överlevnaden. För patienter yngre än 60 år kan lungtransplantation vara möjlig, men brist på donatorlungor och kostnader begränsar detta alternativ kraftigt och effekten har inte studerats. Lungvolymminskningskirurgi är för närvarande under utredning för dess effekt på symtom och överlevnad. För de få patienterna med ärftlig alfa-1-antitrypsinbrist, varnar den nyligen publicerade rapporten från NHLBI Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group att även om de med måttlig luftflödeshinder kan dra nytta av augmentationsterapi, behövdes fler studier för att dra fast slutsatser och att svara på frågor om dos och doseringsscheman.

Nyligen genomförda laboratoriedata har visat att all-trans-retinsyra, ett derivat av vitamin A, kan regenerera alveoler hos vuxna råttor med elastasinducerat emfysem (Massaro, GD och Massaro D. Retinoic Acid Treatment Abrogates Elastase-induced lungemfysem hos råttor. Nature Med 3:675-677, 1997). Baserat på upptäckten att råttor före septering har fibroblaster rika på vitamin A-lagringsgranulat, höga koncentrationer av cellulärt retinolbindande protein och lungnukleära retinolsyrabindande receptorer, som alla minskar efter septering och det faktum att retinsyra ökar antalet av alveoler hos råttor, resonerade forskarna att retinsyra spelar en nyckelroll i septering. Trakeal instillation av elastas i vuxna råttor resulterade i en ökning av lungvolymen, en minskning av ytarea och stora alveoler som i humant emfysem. Intra peritoneal injektion av all-trans retinsyra i de elastasbehandlade råttorna under 12 dagar före avlivning minskade lungvolymen och ökade ytarean till normal.

Förutom de elastasbehandlade råttorna har all transretinsyra visat sig inducera bildning av alveoler hos normala råttor, hos nyfödda råttor som behandlats med dexametason, som förhindrar septation, hos vuxna möss med tät hud och i fostermuslungor i kultur. .

Dessa fynd ledde till intresse hos det medicinska samfundet huruvida vuxna emfysempatienter kan få symptomatisk lindring av behandling med all-trans-retinsyra. I september 1998 sammankallade NHLBI en workshop, med titeln "Clinical Trial Feasibility: All-trans-Retinoic Acid for the Treatment of Emfysem", för att diskutera genomförbarheten av en klinisk prövning för att testa effekten av retinoinsyra vid behandling av emfysem. Workshopdeltagarna var överens om att laboratoriefynden var spännande, men att det behövdes en principiell studie för att visa om laboratoriefynden kunde tillämpas på människor med emfysem. Eftersom det fanns adekvat information om dosintervallet och toxiciteten för retinoider hos människor, adekvata metoder för att bedöma omfattningen av emfysem och adekvata metoder för att bedöma den biologiska aktiviteten och distributionen av retinoider i den mänskliga lungan, tänkte workshopdeltagarna studier på emfysempatienter var möjliga och lämpliga. Flera möjliga populationer och retinoider, särskilt retinoinsyrorna, diskuterades som lämpliga för en klinisk prövning. Deltagarna ansåg dock inte att det fanns tillräcklig information tillgänglig för att rekommendera en enda studiedesign och rekommenderade genomförandet av flera små försök, vilket möjliggör flexibilitet i valet av population, retinoid, doser och resultat.

DESIGNBERÄTTELSE:

Kärnstudien är en multicenter, randomiserad, dubbelmaskad, placebokontrollerad klinisk prövning som registrerar totalt 300 icke-rökare med emfysem vid 5 deltagande kliniska centra. Studiedeltagare tilldelades slumpmässigt i förhållandet 1:1:1 till en av tre behandlingsarmar för retinoid. Inom varje studiearm randomiserades deltagarna till aktiv behandling eller till en matchad placebo i förhållandet 3:1. Efter sex månaders uppföljning började den tre månader långa övergångsperioden. Deltagare som ursprungligen tilldelades aktiv behandling började ta den matchade placebo, och deltagare som ursprungligen tilldelades placebo började ta den aktiva behandlingen. Retinoidbehandlingsarmarna var helt transretinsyra (ATRA varumärke, Roche Laboratories, Inc.) i två olika doser och 13-cis retinsyra (cRA, Roche Laboratories, Inc.), var och en med matchad placebo. Flera singel-center delstudier utfördes också.