Kupfer-Histidin-Therapie bei Menkes-Erkrankungen
Frühe Kupfer-Histidin-Therapie bei Menkes-Krankheit
Die Menkes-Krankheit ist eine genetische Störung, die den Kupferstoffwechsel beeinträchtigt. Patienten mit dieser Krankheit sind sowohl körperlich als auch geistig behindert. Die Menkes-Krankheit wird in der Regel erstmals in den ersten 2-3 Lebensmonaten erkannt. Männliche Säuglinge, die mit der Krankheit geboren werden, gedeihen nicht, leiden unter Unterkühlung, haben eine verzögerte Entwicklung und leiden unter Krampfanfällen. Diese Säuglinge haben auch charakteristische körperliche Merkmale wie Haar- und Gesichtsveränderungen. Frauen können auch Veränderungen der Haar- und Hautfarbe haben, haben aber selten ernsthafte medizinische Probleme.
Eine angemessene Behandlung der Menkes-Krankheit erfordert, dass die Krankheit frühzeitig diagnostiziert und mit der Behandlung begonnen wird, bevor irreversible Hirnschäden auftreten. Das Ziel der Behandlung besteht darin, den normalen Aufnahmeweg von Kupfer über den Magen-Darm-Trakt zu umgehen. Kupfer muss dann an Gehirnzellen geliefert werden und für die Verwendung durch Enzyme verfügbar sein.
Kupferhistidin ist ein Kupferersatz, der direkt in den Körper injiziert werden kann, um eine Aufnahme durch den Magen-Darm-Trakt zu vermeiden. Studien haben jedoch gezeigt, dass die genetischen Anomalien, die die Menkes-Krankheit verursachen, nicht einfach durch Kupferersatzinjektionen korrigiert werden können.
Die genetische Anomalie, die die Menkes-Krankheit verursacht, kann in ihrer Schwere variieren. Patienten mit einer genetischen Anomalie, die möglicherweise noch eine gewisse Produktion der für die Kupferverarbeitung erforderlichen Enzyme ermöglicht, können von einer frühen Behandlung mit Kupferersatz profitieren. Patienten mit schweren Anomalien der Gene, die für den Kupferstoffwechsel verantwortlich sind, profitieren jedoch möglicherweise nicht von einer Kupfersubstitution.
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Wirkungen von frühem Kupferhistidin bei Patienten mit Menkes-Krankheit weiter zu bewerten und spezifische molekulare Defekte mit dem Ansprechen auf die Behandlung zu korrelieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Menkes-Krankheit ist eine X-chromosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung, die durch Defekte in einem Gen verursacht wird, das für eine evolutionär konservierte kupfertransportierende ATPase (ATP7A) kodiert. Bei der Gestaltung therapeutischer Strategien für diese Erkrankung müssen mehrere Probleme angegangen werden: (a) betroffene Säuglinge müssen sehr früh im Leben identifiziert und mit der Behandlung begonnen werden, bevor eine irreparable Neurodegeneration auftritt, (b) die Blockierung der intestinalen Kupferresorption muss umgangen werden, (c) zirkulierendes Kupfer muss an das Gehirn geliefert werden, und (d) Kupfer muss für Enzyme in Zellen verfügbar sein, die es als Cofaktor benötigen.
Eine sehr frühe präsymptomatische Therapie mit Kupferinjektionen wurde mit einem verbesserten Gesamtüberleben und bei einigen Patienten – basierend auf ihren molekularen Defekten – mit weitaus besseren neurologischen Ergebnissen im Vergleich zum üblichen natürlichen Verlauf dieser Erkrankung in Verbindung gebracht. Der Zweck dieser Studie ist es, anderen Neugeborenen, bei denen die Menkes-Krankheit diagnostiziert wurde, weiterhin eine frühe Kupferbehandlung anzubieten.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Neugeborene, bei denen die Menkes-Krankheit aus biochemischen oder molekularen Gründen bestätigt wurde und bei denen keine neurologischen Symptome vorliegen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Neu identifizierte Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose als symptomatisch eingestuft wurden, und betroffene Personen mit milden Phänotypen sind derzeit nicht für diese klinische Studie geeignet.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kupfer Histidin
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Grobmotorische Entwicklung im Alter von 36 Monaten oder beim Tod (Mos)
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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Dies wurde basierend auf dem Denver Developmental Screening Test (DDST) I oder II für die altersgerechte grobmotorische Entwicklung bei scheinbar normalen gesunden Probanden in einem bestimmten Alter (in Monaten) gemessen.
Der DDST verwendet ein Raster, um erwartete Entwicklungsmeilensteine in Bezug auf das chronologische Alter zu bewerten.
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36 Monate oder Tod
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Feinmotorische adaptive Entwicklung im Alter von 36 Monaten oder beim Tod (Mos)
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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Dies wurde basierend auf dem Denver Developmental Screening Test (DDST) I oder II für die altersgerechte Feinmotorikentwicklung bei scheinbar normalen gesunden Probanden in einem bestimmten Alter (in Monaten) gemessen.
Der DDST verwendet ein Raster, um erwartete Entwicklungsmeilensteine in Bezug auf das chronologische Alter zu bewerten.
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36 Monate oder Tod
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Persönlich-soziale Entwicklung im 36. Lebensmonat oder beim Tod (Mos)
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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Diese wurde anhand des Denver Developmental Screening Test (DDST) I oder II für die altersgerechte persönlich-soziale Entwicklung bei scheinbar normalen gesunden Probanden in einem bestimmten Alter (in Monaten) gemessen.
Der DDST verwendet ein Raster, um erwartete Entwicklungsmeilensteine in Bezug auf das chronologische Alter zu bewerten.
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36 Monate oder Tod
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Sprachentwicklung im Alter von 36 Monaten oder beim Tod (Mos)
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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Dies wurde auf der Grundlage des Denver Developmental Screening Test (DDST) I oder II für die altersgerechte Sprachentwicklung bei scheinbar normalen gesunden Probanden in einem bestimmten Alter (in Monaten) gemessen.
Der DDST verwendet ein Raster, um erwartete Entwicklungsmeilensteine in Bezug auf das chronologische Alter zu bewerten.
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36 Monate oder Tod
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Perzentile des somatischen Wachstums im Alter von 3 Jahren (oder im Alter des Todes) – Perzentile des Gewichts
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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36 Monate oder Tod
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Perzentile des somatischen Wachstums im Alter von 3 Jahren (oder im Alter des Todes) – Perzentile der Länge
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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36 Monate oder Tod
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Perzentile des somatischen Wachstums im Alter von 3 Jahren (oder im Alter des Todes) – Perzentile des Kopfumfangs
Zeitfenster: 36 Monate oder Tod
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36 Monate oder Tod
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Stephen G Kaler, M.D., Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Kaler SG, Buist NR, Holmes CS, Goldstein DS, Miller RC, Gahl WA. Early copper therapy in classic Menkes disease patients with a novel splicing mutation. Ann Neurol. 1995 Dec;38(6):921-8. doi: 10.1002/ana.410380613.
- Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS, Tang J, Godwin SC, Donsante A, Liew CJ, Sato S, Patronas N. Neonatal diagnosis and treatment of Menkes disease. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):605-14. doi: 10.1056/NEJMoa070613.
- Kaler SG, Gahl WA, Berry SA, Holmes CS, Goldstein DS. Predictive value of plasma catecholamine levels in neonatal detection of Menkes disease. J Inherit Metab Dis. 1993;16(5):907-8. doi: 10.1007/BF00714295. No abstract available.
- Kaler SG, Westman JA, Bernes SM, Elsayed AM, Bowe CM, Freeman KL, Wu CD, Wallach MT. Gastrointestinal hemorrhage associated with gastric polyps in Menkes disease. J Pediatr. 1993 Jan;122(1):93-5. doi: 10.1016/s0022-3476(05)83496-1.
- Grange DK, Kaler SG, Albers GM, Petterchak JA, Thorpe CM, DeMello DE. Severe bilateral panlobular emphysema and pulmonary arterial hypoplasia: unusual manifestations of Menkes disease. Am J Med Genet A. 2005 Dec 1;139A(2):151-5. doi: 10.1002/ajmg.a.31001.
- Price DJ, Ravindranath T, Kaler SG. Internal jugular phlebectasia in Menkes disease. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007 Jul;71(7):1145-8. doi: 10.1016/j.ijporl.2007.02.021. Epub 2007 May 4.
- Hicks JD, Donsante A, Pierson TM, Gillespie MJ, Chou DE, Kaler SG. Increased frequency of congenital heart defects in Menkes disease. Clin Dysmorphol. 2012 Apr;21(2):59-63. doi: 10.1097/MCD.0b013e32834ea52b.
- Kaler SG, Gallo LK, Proud VK, Percy AK, Mark Y, Segal NA, Goldstein DS, Holmes CS, Gahl WA. Occipital horn syndrome and a mild Menkes phenotype associated with splice site mutations at the MNK locus. Nat Genet. 1994 Oct;8(2):195-202. doi: 10.1038/ng1094-195.
- Liu PC, Chen YW, Centeno JA, Quezado M, Lem K, Kaler SG. Downregulation of myelination, energy, and translational genes in Menkes disease brain. Mol Genet Metab. 2005 Aug;85(4):291-300. doi: 10.1016/j.ymgme.2005.04.007.
- Kaler SG, Das S, Levinson B, Goldstein DS, Holmes CS, Patronas NJ, Packman S, Gahl WA. Successful early copper therapy in Menkes disease associated with a mutant transcript containing a small In-frame deletion. Biochem Mol Med. 1996 Feb;57(1):37-46. doi: 10.1006/bmme.1996.0007.
- Tang J, Donsante A, Desai V, Patronas N, Kaler SG. Clinical outcomes in Menkes disease patients with a copper-responsive ATP7A mutation, G727R. Mol Genet Metab. 2008 Nov;95(3):174-81. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.06.015. Epub 2008 Aug 26.
- Kaler SG, Tang J, Donsante A, Kaneski CR. Translational read-through of a nonsense mutation in ATP7A impacts treatment outcome in Menkes disease. Ann Neurol. 2009 Jan;65(1):108-13. doi: 10.1002/ana.21576.
- Kaler SG, Liew CJ, Donsante A, Hicks JD, Sato S, Greenfield JC. Molecular correlates of epilepsy in early diagnosed and treated Menkes disease. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(5):583-9. doi: 10.1007/s10545-010-9118-2. Epub 2010 Jul 21.
- Desai V, Donsante A, Swoboda KJ, Martensen M, Thompson J, Kaler SG. Favorably skewed X-inactivation accounts for neurological sparing in female carriers of Menkes disease. Clin Genet. 2011 Feb;79(2):176-82. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01451.x.
- Kaler SG. Neurodevelopment and brain growth in classic Menkes disease is influenced by age and symptomatology at initiation of copper treatment. J Trace Elem Med Biol. 2014 Oct;28(4):427-30. doi: 10.1016/j.jtemb.2014.08.008. Epub 2014 Aug 28.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
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Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
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Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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Andere Studien-ID-Nummern
- 900149
- 90-CH-0149
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