Aktiviertes Protein C zur Behandlung akuter Lungenverletzungen

HINTERGRUND:

Die Hypothese, dass gerinnungsfördernde und entzündliche Mechanismen eine doppelte Rolle bei Gewebeverletzungen spielen könnten, wurde in der klinischen Phase-III-Studie mit rekombinantem Xigris für schwere Sepsis getestet (Bernard, 2001). Bei den mit Xigris behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Verringerung der Sterblichkeit von 30 % auf 24 %. Es liegen jedoch keine Informationen zur Wirkung von Xigris bei Patienten mit Sepsis und gleichzeitig bestehender ALI vor. Da Xigris bekanntermaßen sowohl gerinnungshemmende als auch entzündungshemmende Eigenschaften hat, ist es plausibel, dass es bei der Behandlung von Patienten mit ALI aufgrund pulmonaler und nicht pulmonaler infektiöser Ursachen wirksam sein könnte. Es gibt auch eine gute Begründung für die Hypothese, dass Xigris bei der Behandlung von ALI aufgrund nicht infektiöser Ursachen wirksam sein könnte. Bei experimenteller Lungenschädigung aus einer nicht-infektiösen Ursache, wie etwa Hyperoxie oder einer ähnlichen Säure-Lungenschädigung, spielen prokoagulierende Mechanismen eine Rolle bei der Pathogenese der ALI (Eitzman, 1996; Barazzone, 1996). Darüber hinaus hat die Forschung gezeigt, dass Plasma-Protein-C-Mangel bei fast allen Patienten mit ALI auftritt und reduzierte Protein-C-Spiegel mit einer höheren Sterblichkeit und mehr Funktionsstörungen des nicht-pulmonalen Organsystems verbunden sind, selbst bei Patienten mit nicht-septischen Ursachen von ALI ( Waren, 2003). Erhöhte Spiegel von Thrombomodulin, einem Produkt der Endothelschädigung, wurden im Plasma aller Patienten mit ALI gemessen, unabhängig von der mit der Lungenschädigung verbundenen klinischen Störung. Die Erhöhungen von Thrombomodulin waren in Ödemflüssigkeit viel höher als im Plasma, was darauf hindeutet, dass eine lokale Aktivierung und Freisetzung von Thrombomodulin stattgefunden hat, wahrscheinlich sowohl aus epithelialen als auch aus endothelialen Quellen der Lunge, was wiederum die Hypothese stützt, dass ein gemeinsamer Weg zu Lungenschäden auftreten kann sowohl septische als auch nicht-septische Ursachen von ALI. Darüber hinaus gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass die normalen fibrinolytischen Mechanismen im Alveolarkompartiment bei Patienten mit ALI beeinträchtigt sind. Erhöhte Konzentrationen von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) im Plasma von Lungenödemflüssigkeit haben einen prädiktiven Wert für die Identifizierung von Patienten mit ALI, die eher sterben als überleben, unabhängig von den klinischen Risikofaktoren, die die Entwicklung prädisponieren von ALI (Prabhakaran, 2003). Somit unterstützt dies die Begründung, Xigris als Behandlung für Patienten mit ALI zu testen, unabhängig von der klinischen Störung, die mit der Ursache der Lungenschädigung verbunden ist. Da Xigris sowohl gerinnungshemmende als auch entzündungshemmende Eigenschaften hat (Esmon, 2000; Grey, 1994), könnte diese Behandlung sowohl die intravaskulären als auch die extravaskulären Lungenverletzungen rückgängig machen und es den epithelialen und endothelialen Barrieren der Lunge ermöglichen, sich von einem funktionellen Zusammenbruch beider zu erholen Barrieren. Diese Studie wird die Auswirkungen der Behandlung von biochemischen Markern auf die Verletzung des Alveolarepithels bewerten.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Teilnehmer erhalten nach dem Zufallsprinzip entweder Xigris oder ein Placebo mit Kochsalzlösung, die kontinuierlich über 96 Stunden verabreicht werden. Die Teilnehmer werden 28 Tage lang nachbeobachtet, unabhängig davon, ob das Medikament wegen eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt wird, ob der Teilnehmer oder der Arzt entscheidet, das Medikament abzusetzen, ob der Teilnehmer mit nicht unterstützter Atmung aus dem Krankenhaus entlassen wird oder bis zum Tod.