Geactiveerde proteïne C om acuut longletsel te behandelen

ACHTERGROND:

De hypothese dat procoagulantia en ontstekingsmechanismen een dubbele rol kunnen spelen bij weefselbeschadiging, werd getest in de fase III klinische studie van recombinant Xigris voor ernstige sepsis (Bernard, 2001). Er was een significante vermindering van de mortaliteit van 30% naar 24% bij patiënten die met Xigris werden behandeld. Er is echter geen informatie over het effect van Xigris op patiënten met sepsis en gelijktijdig bestaande ALI. Omdat bekend is dat Xigris zowel anticoagulerende als ontstekingsremmende eigenschappen heeft, is het aannemelijk dat het effectief kan zijn bij de behandeling van patiënten met ALI met pulmonale en niet-pulmonale infectieuze oorzaken. Er is ook een goede grondgedachte voor de hypothese dat Xigris effectief kan zijn bij de behandeling van ALI van niet-infectieuze oorzaken. Bij experimenteel longletsel, van een niet-infectieuze oorzaak, zoals hyperoxie of een soortgelijk zuur-longletsel, spelen pro-coagulatiemechanismen een rol bij de pathogenese van de ALI (Eitzman, 1996; Barazzone, 1996). Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat plasma-eiwit C-deficiëntie voorkomt bij bijna alle patiënten met ALI, en verlaagde proteïne C-spiegels worden geassocieerd met een hogere mortaliteit en meer disfunctie van niet-pulmonale orgaansystemen, zelfs bij patiënten met niet-septische oorzaken van ALI ( Ware, 2003). Verhoogde niveaus van trombomoduline, een product van endotheelbeschadiging, werden gemeten in het plasma van alle patiënten met ALI, ongeacht de klinische stoornis geassocieerd met longbeschadiging. De verhogingen van trombomoduline waren veel hoger in oedeemvocht dan in plasma, wat suggereert dat lokale activering en afgifte van trombomoduline had plaatsgevonden, waarschijnlijk uit zowel epitheliale als endotheliale bronnen vanuit de long, wat opnieuw de hypothese ondersteunt dat een gemeenschappelijke route naar longbeschadiging kan optreden in zowel septische als niet-septische oorzaken van ALI. Bovendien is er aanzienlijk bewijs dat de normale fibrinolytische mechanismen verstoord zijn in het alveolaire compartiment bij patiënten met ALI. Verhoogde niveaus van plasminogeen-activator-inhbitor-1 (PAI-1) in het plasma van longoedeemvloeistof hebben een voorspellende waarde voor het identificeren van patiënten met ALI die eerder overlijden dan overleven, ongeacht de klinische risicofactoren die de ontwikkeling predisponeren van ALI (Prabhakaran, 2003). Dit ondersteunt dus de grondgedachte voor het testen van Xigris als een behandeling voor patiënten met ALI, ongeacht de klinische aandoening die verband houdt met de oorzaak van de longbeschadiging. Aangezien Xigris zowel anticoagulerende als ontstekingsremmende eigenschappen heeft (Esmon, 2000; Grey, 1994), zou deze behandeling zowel de intravasculaire als de extravasculaire longbeschadigingen ongedaan kunnen maken en de longepitheel- en endotheliale barrières kunnen laten herstellen van een functionele afbraak van beide. belemmeringen. Deze studie zal de effecten evalueren van de behandeling van biochemische markers op alveolair epitheelletsel.

ONTWERP VERHAAL:

Deelnemers worden willekeurig toegewezen om ofwel Xigris ofwel een placebo met zoutoplossing te krijgen, die continu gedurende 96 uur moet worden toegediend. Deelnemers worden gedurende 28 dagen gevolgd, ongeacht of het medicijn wordt gestopt vanwege een bijwerking, of de deelnemer of arts besluit het medicijn te stoppen, of de deelnemer zonder hulpademhaling uit het ziekenhuis wordt ontslagen of tot de dood.