Klinische Studie des CDC zum Anthrax-Impfstoff (AVRP)
Anthrax-Impfstoff adsorbiert: Versuch zur menschlichen Reaktogenität und Immunogenität, um Änderungen im Verabreichungsweg und Dosisreduktion zu berücksichtigen
Ziele der klinischen Anthrax-Studie:
Um zu beurteilen, ob:
- Anthrax-Impfstoff (AVA oder BioThrax, BioPort Corp. Lansing MI), der intramuskulär (IM) verabreicht wird, löst Antikörperreaktionen aus, die nicht schlechter (d. h. „nicht unterlegen“) sind als die, die durch den derzeit zugelassenen Impfplan erreicht werden.
- BioThrax, das intramuskulär verabreicht wird und weniger Dosen enthält, ruft Antikörperreaktionen hervor, die nicht schlechter (d. h. „nicht unterlegen“) sind als die, die durch das derzeit zugelassene Schema erreicht werden.
- Es bestehen Unterschiede in der Reaktogenität zwischen der IM- und der subkutanen (SQ) Verabreichung von BioThrax.
Darüber hinaus prüfen wir für den Abschlussbericht, ob:
- Das Auftreten unerwünschter Ereignisse nach der Verabreichung von AVA wird durch ausgewählte Risikofaktoren beeinflusst.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei dieser Studie handelt es sich um einen 43-monatigen prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Vergleich der durch BioThrax hervorgerufenen Immunogenität und Reaktogenität bei unterschiedlichen Verabreichungswegen (SQ vs. IM) und Dosierungsschemata (bis zu 8 Dosen gegenüber nur wenigen Dosen). 4 Dosen). Sterile Kochsalzlösung wird als Placebo verwendet, wenn die Dosis in Therapien mit AVA und in der reinen Placebo-Studiengruppe gesenkt wird.
Diese Studie wird an insgesamt 1564 gesunden erwachsenen Männern und Frauen (im Alter von 18 bis 61 Jahren) an fünf Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Die Teilnehmer wurden randomisiert einer von 6 Studiengruppen mit 260 Teilnehmern pro Gruppe zugeteilt. Eine Gruppe erhält BioThrax gemäß der aktuellen Zulassung (SQ mit 6 Dosen, gefolgt von jährlichen Auffrischimpfungen); Eine andere Gruppe erhält Placebo IM (130 Teilnehmer) oder SQ (130 Teilnehmer) im aktuell zugelassenen Dosierungsschema. Die vier anderen Gruppen erhalten BioThrax IM in modifizierten Dosierungsschemata; Placebo wird verabreicht, wenn eine Dosis BioThrax im zugelassenen Dosierungsschema weggelassen wird. Für diese Studie sind insgesamt 25 Besuche erforderlich, bei denen alle Teilnehmer eine Injektion mit Impfstoff oder Placebo (insgesamt 8 Injektionen) erhalten, eine Blutprobe entnommen wird (insgesamt 16 oder 17) und sich einer klinischen Untersuchung auf Nebenwirkungen unterziehen Veranstaltungen (insgesamt 22).
Die Immunogenität wird durch die Untersuchung von 16 seriellen Blutproben aller Teilnehmer und einer 17. Probe einer Untergruppe von Teilnehmern vor der Impfung und zu anderen festgelegten Zeitpunkten beurteilt. Der gesamte anti-protektive Antigen-IgG-Antikörper (Anti-PA-IgG) wird mithilfe eines standardisierten und validierten Enzymimmunoassays (ELISA) quantifiziert. Die primären Endpunkte der Studie sind ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters und der Antikörperkonzentration im Vergleich zu den Titern vor der Impfung oder dem Reaktivitätsschwellenwert des Tests. Eine Teilmenge der Serumproben wird auch in einem In-vitro-Toxinneutralisationstest (TNA) untersucht, um die funktionelle Aktivität von Anti-BioThrax-Antikörpern zu messen. Die Kinetik der Immunantwort auf BioThrax wird zu drei Zeitpunkten in der Studie untersucht und Blutproben einer Untergruppe von Teilnehmern werden in Korrelaten von Schutz- und Immungenetik-Teilstudien weiter getestet. Alle unerwünschten Ereignisse (UE), einschließlich der Reaktogenität des Impfstoffs, werden aktiv überwacht. Während alle UE bei den Studienteilnehmern ermittelt werden, werden mehrere Endpunkte auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens und/oder ihrer klinischen Bedeutung definiert. Von primärem Interesse ist das Auftreten lokaler Nebenwirkungen wie Wärme, Druckempfindlichkeit, Juckreiz, Schmerzen, Bewegungseinschränkungen der Arme, Erytheme, Verhärtungen, Knötchen und Blutergüsse. Systemische Nebenwirkungen wie Fieber, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber und schmerzhafte axilläre Adenopathie werden ebenfalls bewertet.
Es wird erwartet, dass diese Studie die Grundlage für die Prüfung einer Änderung des Verabreichungswegs von BioThrax von SQ auf IM und einer Verringerung der Anzahl der für die Grund- und Auffrischimpfung erforderlichen Impfstoffdosen liefert.
Es gibt eine Zwischenanalyse der Daten, die in den ersten sieben Monaten dieser Studie von jedem Teilnehmer gesammelt wurden, um bei der Änderung des Verabreichungswegs von BioThrax von SQ auf IM und bei der Eliminierung der 2-wöchigen Impfstoff-Primärdosis berücksichtigt zu werden.
Am Ende der Studie wird der Sponsor der FDA die gesamten Ergebnisse der Studie zur Prüfung bei der Streichung zusätzlicher Dosen aus dem lizenzierten BioThrax-Plan vorlegen. Zu diesem Zeitpunkt wird der Sponsor diese Daten auch durch Ergebnisse paralleler nichtmenschlicher Primaten-Provokationsstudien und zusätzlicher Forschung zu immunologischen Korrelaten des Schutzes ergänzen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35294-2050
- University of Alabama, Birmingham (UAB)
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
- EMORY
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Maryland
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Silver Spring, Maryland, Vereinigte Staaten, 20910-7500
- Walter Reed Army Institute for Research (WRAIR)
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
- Mayo Clinic
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Texas
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Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- Baylor
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Lesen und unterschreiben Sie das Dokument mit der Einverständniserklärung
- Weiblich oder männlich, 18 bis 61 Jahre alt (bis zum 62. Geburtstag)
- Frauen müssen zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis einen Monat nach der letzten Impfung eine angemessene Empfängnisverhütung durchzuführen
- Bereitschaft und Fähigkeit zur Rückkehr zu allen Nachuntersuchungen und Blutentnahmen während der Dauer der Studie
- Fähigkeit, geplante Studienabläufe zu verstehen und einzuhalten
- Stimmen Sie zu, das Teilnehmertagebuch (Anhang G) auszufüllen und Begleitmedikamente und Nebenwirkungen während des Studienzeitraums zu melden
- Sie müssen über zwei intakte Oberarme mit ausreichend subkutanem und intramuskulärem Gewebe im Deltamuskelbereich für die Verabreichung des Impfstoffs verfügen.
- Potenzielle Teilnehmer mit einer Vorgeschichte der folgenden Erkrankungen haben weiterhin Anspruch auf eine Studieneinschreibung: Schwangerschaftsdiabetes; behandelter, kontrollierter, unkomplizierter Bluthochdruck; behandelte Hypo- oder Hyperthyreose; geheilter nicht metastasierter Krebs; 5 Jahre lang krankheitsfrei (ausgenommen hämatologische Malignome); lokalisierter Hautkrebs, reseziert (einschließlich Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen; Teilnehmer mit Melanomen in der Vorgeschichte müssen 5 Jahre lang krankheitsfrei sein); durch körperliche Betätigung verursachter Bronchospasmus; Leichtes Asthma: Die Verwendung von Inhalatoren nur zur Kontrolle der Symptome ist akzeptabel (Personen, die in den letzten 2 Jahren wegen Asthma ins Krankenhaus eingeliefert werden mussten oder die chronisch oder häufig orale/parenterale Steroide benötigen, sind nicht berechtigt; die Verwendung niedriger bis mittlerer Dosen von inhaliertem Asthma ist nicht zulässig Steroide; Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit, asymptomatisch (NYHA-Funktionsklasse I), unter stabiler medizinischer Behandlung. Personen, die diese Kriterien erfüllen, müssen mindestens 2 Jahre nach einem Myokardinfarkt, einer Herzbypass-Operation und/oder einer perkutanen Koronarintervention (z. B. Angioplastie, Stentplatzierung usw.) zurückliegen, um sich zu qualifizieren. Personen mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte müssen von einem Arzt betreut werden.
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte von Milzbrand oder Impfung gegen Milzbrand
- Bekannte Allergie gegen Aluminiumhydroxid, Formaldehyd, Benzethoniumchlorid oder Latex
- Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft für die Dauer der Studie und/oder Nichteinverständnis mit einer angemessenen Empfängnisverhütung vom Zeitpunkt des Screenings bis zu einem Monat nach der letzten Impfung
- Erhalten Sie experimentelle Produkte innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
- Plant, experimentelle Produkte innerhalb von 60 Tagen nach Studieneintritt zu erhalten
- Sie haben außerhalb dieser Studie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten
- Sie haben außerhalb dieser Studie innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn einen inaktivierten Impfstoff erhalten
- Plant, innerhalb von 60 Tagen nach Studienbeginn einen Lebendimpfstoff außerhalb dieser Studie zu erhalten
- Plant, innerhalb von 42 Tagen nach Studienbeginn einen inaktivierten Impfstoff außerhalb dieser Studie zu erhalten
- Erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine immunsuppressive Therapie
- Plant, innerhalb von 60 Tagen nach Studienbeginn eine immunsuppressive Therapie zu erhalten
- Anwendung einer zytotoxischen Therapie in den letzten 5 Jahren
- Plant, innerhalb von 60 Tagen nach Studieneintritt eine zytotoxische Therapie zu erhalten
- Erhalt von parenteralem Immunglobulin oder Blutprodukten innerhalb von drei Monaten nach der Studie
- Plant, innerhalb von 60 Tagen nach Studienbeginn parenterales Immunglobulin oder Blutprodukte zu erhalten
- Aktive Malignität oder metastasierende oder hämatologische Malignität in der Vorgeschichte
- Jeder aktuelle Diabetes
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einer signifikanten Wahrscheinlichkeit einer Progression über einen Zeitraum von 5 Jahren, einschließlich Personen mit einer Vorgeschichte von Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz
- Mittelschweres bis schweres Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, andere schwere Lungenerkrankung
- Personen, die hohe Dosen inhalativer Steroide einnehmen
- Klinisch erkannte Leber- oder Niereninsuffizienz
- Entzündliche, vaskulitische oder rheumatische Erkrankungen, einschließlich systemischer Lupus erythematodes, Polymyalgia rheumatica und rheumatoider Arthritis, Sklerodermie
- Bekannte HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
- Andere Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie eine Immunsuppression hervorrufen oder damit verbunden sind
- Neuropathie oder andere sich entwickelnde neurologische Erkrankung
- Instabile und/oder mittelschwere bis schwere psychische Erkrankung
- Anhaltender Drogenmissbrauch/-abhängigkeit (einschließlich Alkohol)
- Anfallsleiden
- Zusätzlich zu den oben aufgeführten Erkrankungen mittelschwere oder schwere Erkrankungen und/oder orale Temperatur über 100,4˚F innerhalb von 3 Tagen nach der Injektion oder ein chronischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Injektion unsicher machen oder die Beurteilung beeinträchtigen würde, würde als vorübergehendes Ausschlusskriterium angesehen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Anthrax-Impfstoff adsorbiert 8-Quadratmeter
Sie erhalten 8 Injektionen von AVA-injiziertem SQ an den gleichen Punkten wie die ursprüngliche Lizenz: 0 m, 2 Wochen, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m und 2 Booster – 30 m und 42 m.
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Andere Namen:
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Experimental: Anthrax-Impfstoff Adsorbiertes 8-IM
Sie erhalten 8 Injektionen von AVA IM, verabreicht bei 0 m, 2 Wochen, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m und 2 Auffrischungsimpfungen – 30 m und 42 m.
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Andere Namen:
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Experimental: Anthrax-Impfstoff Adsorbiertes 7-IM
Sie erhalten 7 Injektionen von AVA IM, verabreicht auf 0 m, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m, und 2 Auffrischungsimpfungen – 30 m und 42 m.
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Andere Namen:
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Experimental: Anthrax-Impfstoff adsorbiertes 5-IM
Erhalten Sie 5 Injektionen von AVA IM, verabreicht bei 0 m, 1 m, 6 m, und 2 Auffrischungsimpfungen – 30 m und 42 m.
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Andere Namen:
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Experimental: Anthrax-Impfstoff Adsorbiertes 4-IM
4 Injektionen AVA IM erhalten; Monate 0, 2, 6 und eine Auffrischimpfung im Monat 42
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Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Kochsalzlösung-Placebo IM oder SQ
Kochsalzinjektionen werden entweder IM oder SQ bei 0 m, 2 Wochen, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m und 2 Auffrischungen – 30 m und 42 m – verabreicht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Lokale Nebenwirkungen
Zeitfenster: 4 Wochen nach jeder Injektion
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Wärme, Empfindlichkeit, Juckreiz, Schmerzen, eingeschränkte Armbewegung, Erythem, Verhärtung, Knötchen und Bluterguss. Die Anzahl der analysierbaren Injektionen variiert für jedes Ereignis und hängt vom Vorhandensein oder Fehlen gemeldeter Daten ab. |
4 Wochen nach jeder Injektion
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Systemische UE
Zeitfenster: 4 Wochen nach jeder Injektion
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Müdigkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber, empfindlicher axillärer Lymphknoten. Die Anzahl der auswertbaren Injektionen variiert für jedes Ereignis, basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen gemeldeter Daten.
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4 Wochen nach jeder Injektion
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Geometrische mittlere Konzentration des antiprotektiven Antigens IgG
Zeitfenster: 4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Geometrisches Mittel der Anti-PA-IgG-Konzentration, gemessen in μg/ml.
Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) beträgt 3,7. Ergebnisse unterhalb des LLOQ wurden vor der Bildung des geometrischen Mittels durch 1/2 LLOQ (1,85) ersetzt.
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4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Geometrischer mittlerer Anti-Schutz-Antigen-IgG-Titer
Zeitfenster: 4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Geometrisches Mittel des Verdünnungstiters.
Der Verdünnungstiter ist der Kehrwert der Verdünnung, bei der die Anti-PA-IgG-Reaktion einen Schwellenwert erreicht.
Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) beträgt 58. Ergebnisse unterhalb des LLOQ wurden vor der Bildung des geometrischen Mittels durch 1/2 LLOQ (29) ersetzt.
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4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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4-facher Anstieg der antiprotektiven Antigen-IgG-Titerreaktion
Zeitfenster: 4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Prozentsatz der Teilnehmer, die im Monat 0 einen Anstieg des Anti-PA-IgG-Titers um das Vierfache oder mehr im Vergleich zum Wert vor der Impfung erreicht haben. Der Verdünnungstiter ist der Kehrwert der Verdünnung, bei der die Anti-PA-IgG-Reaktion einen Schwellenwert erreicht.
Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) liegt bei 58. Ergebnisse unterhalb des LLOQ wurden durch LLOQ (58) ersetzt, bevor die Faltantwort berechnet wurde.
Somit beträgt der niedrigste Titer, der einen 4-fachen Anstieg erreichen kann, 4*58 = 232.
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4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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TNA ED50-Titer
Zeitfenster: 4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Geometrisches Mittel des ED50.
Der ED50 ist der Kehrwert der Verdünnung, bei der das Patientenserum 50 % einer Dosis Anthrax-tödlichem Toxin neutralisiert (ED50).
Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für diesen Test beträgt 36. Ergebnisse unterhalb des LLOQ wurden vor der Bildung des geometrischen Mittels durch 1/2 LLOQ (18) ersetzt.
Beachten Sie, dass dieser sekundäre Endpunkt nur bei ca. 47 % der Teilnehmer durchgeführt wurde.
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4 Wochen nach den Injektionen m1, m6 und m42
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jennifer Wright, DVM, Centers for Disease Control and Prevention
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Quinn CP, Sabourin CL, Schiffer JM, Niemuth NA, Semenova VA, Li H, Rudge TL, Brys AM, Mittler RS, Ibegbu CC, Wrammert J, Ahmed R, Parker SD, Babcock J, Keitel W, Poland GA, Keyserling HL, El Sahly H, Jacobson RM, Marano N, Plikaytis BD, Wright JG. Humoral and Cell-Mediated Immune Responses to Alternate Booster Schedules of Anthrax Vaccine Adsorbed in Humans. Clin Vaccine Immunol. 2016 Apr 4;23(4):326-38. doi: 10.1128/CVI.00696-15. Print 2016 Apr.
- Falola MI, Wiener HW, Wineinger NE, Cutter GR, Kimberly RP, Edberg JC, Arnett DK, Kaslow RA, Tang J, Shrestha S. Genomic copy number variants: evidence for association with antibody response to anthrax vaccine adsorbed. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64813. doi: 10.1371/journal.pone.0064813. Print 2013.
- Pajewski NM, Parker SD, Poland GA, Ovsyannikova IG, Song W, Zhang K, McKinney BA, Pankratz VS, Edberg JC, Kimberly RP, Jacobson RM, Tang J, Kaslow RA. The role of HLA-DR-DQ haplotypes in variable antibody responses to anthrax vaccine adsorbed. Genes Immun. 2011 Sep;12(6):457-65. doi: 10.1038/gene.2011.15. Epub 2011 Mar 3.
- Marano N, Plikaytis BD, Martin SW, Rose C, Semenova VA, Martin SK, Freeman AE, Li H, Mulligan MJ, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Soroka SD, Fox SP, Stamper JL, McNeil MM, Perkins BA, Messonnier N, Quinn CP; Anthrax Vaccine Research Program Working Group. Effects of a reduced dose schedule and intramuscular administration of anthrax vaccine adsorbed on immunogenicity and safety at 7 months: a randomized trial. JAMA. 2008 Oct 1;300(13):1532-43. doi: 10.1001/jama.300.13.1532. Erratum In: JAMA. 2008 Nov 19;300(19):2252.
- Wright JG, Plikaytis BD, Rose CE, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Semenova VA, Li H, Schiffer J, Dababneh H, Martin SK, Martin SW, Marano N, Messonnier NE, Quinn CP. Effect of reduced dose schedules and intramuscular injection of anthrax vaccine adsorbed on immunological response and safety profile: a randomized trial. Vaccine. 2014 Feb 12;32(8):1019-28. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.10.039. Epub 2013 Dec 25.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- CDC-NCID-3344
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