Sperimentazione clinica del vaccino contro l'antrace CDC (AVRP)
Vaccino contro l'antrace adsorbito: prova di reattogenicità e immunogenicità umana per affrontare il cambiamento nella via di somministrazione e la riduzione della dose
Obiettivi della sperimentazione clinica sull'antrace:
Per valutare se:
- Il vaccino contro l'antrace (AVA o BioThrax, BioPort Corp. Lansing MI) somministrato per via intramuscolare (IM) suscita risposte anticorpali che non sono inferiori (cioè, "non inferiori") a quelle raggiunte dalla schedula attualmente autorizzata.
- BioThrax somministrato per via IM e contenente un minor numero di dosi suscita risposte anticorpali che non sono inferiori (cioè, "non inferiori") a quelle raggiunte dal programma attualmente concesso in licenza.
- Esistono differenze di reattogenicità tra la somministrazione IM e sottocutanea (SQ) di BioThrax.
Inoltre, per la relazione finale valuteremo se:
- Il verificarsi di eventi avversi dopo la somministrazione di AVA è influenzato da fattori di rischio selezionati.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio è un confronto prospettico di 43 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di immunogenicità e reattogenicità suscitato da BioThrax data da diverse vie di somministrazione (SQ contro IM) e regimi di dosaggio (fino a 8 dosi rispetto a un minimo di 4 dosi). La soluzione salina sterile viene utilizzata come placebo in cui le dosi vengono eliminate nei regimi che utilizzano AVA e nel gruppo di studio tutto placebo.
Questo studio è condotto su un totale di 1564 uomini e donne adulti sani (dai 18 ai 61 anni di età) in cinque siti negli Stati Uniti. I partecipanti sono stati randomizzati in uno dei 6 gruppi di studio con 260 partecipanti per gruppo. Un gruppo riceve BioThrax somministrato come attualmente autorizzato (SQ con 6 dosi seguite da richiami annuali); a un altro gruppo viene somministrato placebo IM (130 partecipanti) o SQ (130 partecipanti) nel regime di dosaggio attualmente autorizzato. Gli altri quattro gruppi ricevono BioThrax IM in regimi di dosaggio modificati; il placebo viene somministrato quando una dose di BioThrax viene omessa dal regime di dosaggio autorizzato. Ci sono un totale di 25 visite richieste per questo studio, durante le quali tutti i partecipanti ricevono un'iniezione di vaccino o placebo (8 iniezioni in totale), prelevano un campione di sangue (16 o 17 in totale) e si sottopongono a un esame in clinica per reazioni avverse eventi (22 in totale).
L'immunogenicità viene valutata analizzando 16 campioni di sangue seriali ottenuti da tutti i partecipanti e un 17° campione da un sottogruppo di partecipanti prima della vaccinazione e in altri momenti specificati. L'anticorpo IgG antigene antiprotettivo totale (IgG anti-PA) viene quantificato utilizzando un test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) standardizzato e convalidato; gli endpoint primari dello studio sono l'aumento di 4 volte del titolo anticorpale e della concentrazione anticorpale rispetto ai titoli pre-vaccinazione o alla soglia di reattività del test. Un sottoinsieme di campioni di siero viene anche analizzato in un test di neutralizzazione della tossina in vitro (TNA) per misurare l'attività funzionale degli anticorpi anti-BioThrax. La cinetica della risposta immunitaria a BioThrax viene esaminata in 3 punti temporali nello studio e i campioni di sangue di un sottogruppo di partecipanti saranno ulteriormente testati in correlati di protezione e sottostudi di immunogenetica. Tutti gli eventi avversi (AE), inclusa la reattogenicità del vaccino, sono monitorati attivamente. Mentre tutti gli eventi avversi saranno accertati tra i partecipanti allo studio, diversi endpoint saranno definiti in base alla probabilità del loro verificarsi e/o alla loro importanza clinica. Di primario interesse è il verificarsi di eventi avversi locali come calore, dolorabilità, prurito, dolore, limitazione del movimento del braccio, eritema, indurimento, nodulo e livido. Vengono valutati anche eventi avversi sistemici come febbre, affaticamento, dolori muscolari, mal di testa, temperatura e adenopatia ascellare dolorosa.
Questo studio dovrebbe fornire la base per considerare il cambiamento nella via di somministrazione di BioThrax da SQ a IM e la riduzione del numero di dosi di vaccino richieste per l'immunizzazione primaria e di richiamo.
Esiste un'analisi ad interim dei dati raccolti durante i primi 7 mesi di questo studio di ciascun partecipante per prendere in considerazione la modifica della via di somministrazione di BioThrax da SQ a IM e l'eliminazione della dose iniziale del vaccino di 2 settimane.
Al termine dello studio, lo Sponsor presenterà tutti i risultati dello studio alla FDA affinché vengano presi in considerazione per l'eliminazione di dosi aggiuntive dal programma autorizzato di BioThrax. In quel momento, lo Sponsor integrerà anche questi dati con i risultati di studi paralleli di provocazione di primati non umani e ulteriori ricerche sui correlati immunologici della protezione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Stati Uniti, 35294-2050
- University of Alabama, Birmingham (UAB)
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- EMORY
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Maryland
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Silver Spring, Maryland, Stati Uniti, 20910-7500
- Walter Reed Army Institute for Research (WRAIR)
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
- Mayo Clinic
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Baylor
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Leggere e firmare il documento di consenso informato
- Femmina o maschio, da 18 a 61 anni (fino a 62 anni)
- Le femmine devono accettare di esercitare un adeguato controllo delle nascite dal momento delle procedure di screening fino a un mese dopo l'ultima vaccinazione
- Disponibilità e capacità di tornare per tutte le visite di follow-up e le raccolte di sangue per la durata dello studio
- Capacità di comprendere e rispettare le procedure di studio pianificate
- Accetta di completare il Diario del partecipante (Appendice G) e di segnalare farmaci concomitanti ed eventi avversi durante il periodo di studio
- Avere due braccia intatte con sufficiente tessuto sottocutaneo e intramuscolare nelle regioni deltoidi per la somministrazione del vaccino.
- I potenziali partecipanti con una storia delle seguenti condizioni rimangono idonei per l'arruolamento nello studio: diabete gestazionale; ipertensione trattata, controllata, non complicata; ipo- o ipertiroidismo trattato; cancro non metastatico curato; libero da malattia per 5 anni (escluse le neoplasie ematologiche); carcinoma cutaneo localizzato, resecato (inclusi carcinomi a cellule squamose e basocellulari, i partecipanti con una storia di melanoma devono essere liberi da malattia per 5 anni); broncospasmo indotto dall'esercizio; asma lieve: l'uso di inalatori solo per il controllo dei sintomi è accettabile (le persone che hanno richiesto il ricovero per asma nei 2 anni precedenti o coloro che necessitano di steroidi orali/parenterali cronici o frequenti non saranno ammissibili; l'uso di dosi da basse a medie di steroidi per via inalatoria steroidi; anamnesi di malattia coronarica, asintomatica (NYHA Function Class I), in regime medico stabile. Le persone che soddisfano questi criteri devono essere da almeno 2 anni post-infarto del miocardio, intervento chirurgico di bypass cardiaco e/o intervento coronarico percutaneo (ad esempio, angioplastica, posizionamento di stent, ecc.) per qualificarsi. Le persone con una storia di malattie cardiache devono essere sotto la cura di un medico.
Criteri di esclusione:
- Storia precedente di antrace o immunizzazione contro l'antrace
- Allergia nota all'idrossido di alluminio, alla formaldeide, al cloruro di benzetonio o al lattice
- Gravidanza o intenzione di rimanere incinta per la durata dello studio e/o non accettare di esercitare un adeguato controllo delle nascite dal momento delle procedure di screening fino a un mese dopo l'ultima vaccinazione
- Prodotti sperimentali ricevuti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
- Prevede di ricevere prodotti sperimentali entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
- - Ricevuto un vaccino vivo al di fuori di questo studio entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
- - Ricevuto un vaccino inattivato al di fuori di questo studio entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
- Prevede di ricevere un vaccino vivo al di fuori di questo studio entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
- Prevede di ricevere un vaccino inattivato al di fuori di questo studio entro 42 giorni dall'ingresso nello studio
- - Ricevuta terapia immunosoppressiva entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
- Prevede di ricevere una terapia immunosoppressiva entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
- Uso di terapia citotossica nei 5 anni precedenti
- Prevede di ricevere una terapia citotossica entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
- Ricezione di immunoglobuline parenterali o prodotti sanguigni entro tre mesi dallo studio
- Prevede di ricevere immunoglobuline parenterali o emoderivati entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
- Malignità attiva o storia di malignità metastatica o ematologica
- Qualsiasi diabete in corso
- Malattie cardiovascolari con una significativa probabilità di progressione nell'arco di 5 anni, inclusa qualsiasi persona con una storia di cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia
- Asma da moderato a grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva, altre malattie polmonari significative
- Persone che usano alte dosi di steroidi per via inalatoria
- Insufficienza epatica o renale clinicamente riconosciuta
- Malattie infiammatorie, vasculitiche o reumatiche tra cui lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica e artrite reumatoide, sclerodermia
- Infezione nota da HIV, epatite B o epatite C
- Altre condizioni note per produrre o essere associate alla soppressione immunitaria
- Neuropatia o altra condizione neurologica in evoluzione
- Malattia mentale instabile e/o da moderata a grave
- Abuso/dipendenza da droghe in corso (compreso l'alcool)
- Disturbo convulsivo
- Oltre alle condizioni sopra elencate, malattia moderata o grave e/o temperatura orale superiore a 100,4˚F entro 3 giorni dall'iniezione o una condizione cronica che, a parere dello sperimentatore, renderebbe l'iniezione non sicura o interferirebbe con le valutazioni sarebbe considerato un criterio di esclusione temporanea.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Vaccino contro l'antrace adsorbito 8-SQ
ricevere 8 iniezioni di SQ iniettato da AVA negli stessi punti della licenza originale: 0 minuti, 2 settimane, 1 minuto, 6 metri, 12 metri, 18 metri e 2 booster: 30 metri e 42 metri.
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Altri nomi:
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Sperimentale: Vaccino contro l'antrace adsorbito 8-IM
ricevere 8 iniezioni di AVA IM somministrate a 0 minuti, 2 settimane, 1 minuto, 6 minuti, 12 minuti, 18 minuti e 2 booster: 30 minuti e 42 minuti.
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Altri nomi:
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Sperimentale: Vaccino contro l'antrace adsorbito 7-IM
ricevere 7 iniezioni di AVA IM somministrate a 0 m, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m e 2 booster: 30 m e 42 m.
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Altri nomi:
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Sperimentale: Vaccino contro l'antrace adsorbito 5-IM
ricevere 5 iniezioni di AVA IM somministrate a 0 m, 1 m, 6 m e 2 booster: 30 m e 42 m.
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Altri nomi:
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Sperimentale: Vaccino contro l'antrace adsorbito 4-IM
ricevere 4 iniezioni di AVA IM; mesi 0, 2, 6 e un richiamo al mese 42
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Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo salino IM o SQ
Iniezioni di soluzione salina da somministrare IM o SQ a 0 m, 2 settimane, 1 m, 6 m, 12 m, 18 m e 2 booster: 30 m e 42 m.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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EA locali
Lasso di tempo: 4 settimane dopo ogni iniezione
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calore, dolorabilità, prurito, dolore, limitazione del movimento del braccio, eritema, indurimento, nodulo e livido. Il numero di iniezioni analizzabili varia per ciascun evento in base alla presenza o assenza di dati riportati. |
4 settimane dopo ogni iniezione
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EA sistemici
Lasso di tempo: 4 settimane dopo ogni iniezione
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Affaticamento, Dolori Muscolari, Mal di Testa, Febbre, Linfonodo Ascellare dolente Il numero di iniezioni analizzabili varia per ciascun evento in base alla presenza o assenza di dati riportati.
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4 settimane dopo ogni iniezione
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Concentrazione media geometrica dell'antigene IgG antiprotettivo
Lasso di tempo: 4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Media geometrica della concentrazione di IgG anti-PA misurata in μg/mL.
Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) è 3,7, i risultati inferiori al LLOQ sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ (1,85) prima di prendere la media geometrica.
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4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Antigene antiprotettivo IgG Titolo medio geometrico
Lasso di tempo: 4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Media geometrica del titolo diluitivo.
Il titolo di diluizione è il reciproco della diluizione alla quale la risposta IgG anti-PA raggiunge una soglia.
Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) è 58, i risultati inferiori al LLOQ sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ (29) prima di prendere la media geometrica.
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4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Aumento di 4 volte della risposta del titolo IgG dell'antigene antiprotettivo
Lasso di tempo: 4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto un aumento di 4 volte o superiore del titolo di IgG anti-PA rispetto al livello pre-vaccinazione al mese 0. Il titolo di diluizione è il reciproco della diluizione alla quale la risposta di IgG anti-PA raggiunge una soglia.
Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) è 58, i risultati inferiori al LLOQ sono stati sostituiti da LLOQ (58) prima di calcolare la risposta pieghevole.
Pertanto il titolo più basso che può raggiungere un aumento di 4 volte è 4*58 = 232.
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4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Titolo TNA ED50
Lasso di tempo: 4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Media geometrica dell'ED50.
L'ED50 è il reciproco della diluizione alla quale il siero del paziente neutralizza il 50% di una dose di tossina letale dell'antrace (ED50).
Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) per questo test è 36, i risultati inferiori al LLOQ sono stati sostituiti con 1/2 LLOQ (18) prima di prendere la media geometrica.
Si noti che questo endpoint secondario è stato eseguito solo su circa il 47% dei partecipanti.
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4 settimane dopo le iniezioni m1, m6 e m42
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jennifer Wright, DVM, Centers for Disease Control and Prevention
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Quinn CP, Sabourin CL, Schiffer JM, Niemuth NA, Semenova VA, Li H, Rudge TL, Brys AM, Mittler RS, Ibegbu CC, Wrammert J, Ahmed R, Parker SD, Babcock J, Keitel W, Poland GA, Keyserling HL, El Sahly H, Jacobson RM, Marano N, Plikaytis BD, Wright JG. Humoral and Cell-Mediated Immune Responses to Alternate Booster Schedules of Anthrax Vaccine Adsorbed in Humans. Clin Vaccine Immunol. 2016 Apr 4;23(4):326-38. doi: 10.1128/CVI.00696-15. Print 2016 Apr.
- Falola MI, Wiener HW, Wineinger NE, Cutter GR, Kimberly RP, Edberg JC, Arnett DK, Kaslow RA, Tang J, Shrestha S. Genomic copy number variants: evidence for association with antibody response to anthrax vaccine adsorbed. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64813. doi: 10.1371/journal.pone.0064813. Print 2013.
- Pajewski NM, Parker SD, Poland GA, Ovsyannikova IG, Song W, Zhang K, McKinney BA, Pankratz VS, Edberg JC, Kimberly RP, Jacobson RM, Tang J, Kaslow RA. The role of HLA-DR-DQ haplotypes in variable antibody responses to anthrax vaccine adsorbed. Genes Immun. 2011 Sep;12(6):457-65. doi: 10.1038/gene.2011.15. Epub 2011 Mar 3.
- Marano N, Plikaytis BD, Martin SW, Rose C, Semenova VA, Martin SK, Freeman AE, Li H, Mulligan MJ, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Soroka SD, Fox SP, Stamper JL, McNeil MM, Perkins BA, Messonnier N, Quinn CP; Anthrax Vaccine Research Program Working Group. Effects of a reduced dose schedule and intramuscular administration of anthrax vaccine adsorbed on immunogenicity and safety at 7 months: a randomized trial. JAMA. 2008 Oct 1;300(13):1532-43. doi: 10.1001/jama.300.13.1532. Erratum In: JAMA. 2008 Nov 19;300(19):2252.
- Wright JG, Plikaytis BD, Rose CE, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Semenova VA, Li H, Schiffer J, Dababneh H, Martin SK, Martin SW, Marano N, Messonnier NE, Quinn CP. Effect of reduced dose schedules and intramuscular injection of anthrax vaccine adsorbed on immunological response and safety profile: a randomized trial. Vaccine. 2014 Feb 12;32(8):1019-28. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.10.039. Epub 2013 Dec 25.
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- CDC-NCID-3344
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