Ensaio clínico da vacina contra o antraz do CDC (AVRP)
Adsorção de vacina contra antraz: ensaio de reatogenicidade e imunogenicidade humana para abordar a mudança na via de administração e redução da dose
Objetivos do ensaio clínico de antraz:
Para avaliar se:
- A vacina contra o antraz (AVA ou BioThrax, BioPort Corp. Lansing MI) administrada pela via intramuscular (IM) provoca respostas de anticorpos que não são inferiores (ou seja, "não inferiores") àquelas alcançadas pelo cronograma atualmente licenciado.
- BioThrax administrado pela via IM e contendo um número menor de doses provoca respostas de anticorpos que não são inferiores (isto é, "não inferiores") àquelas alcançadas pelo esquema licenciado atualmente.
- Existem diferenças na reatogenicidade entre a administração IM e subcutânea (SQ) de BioThrax.
Adicionalmente para o relatório final iremos avaliar se:
- A ocorrência de eventos adversos após a administração de AVA é influenciada por fatores de risco selecionados.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo é uma comparação prospectiva, randomizada, duplo-cega, controlada por placebo de 43 meses de imunogenicidade e reatogenicidade induzida por BioThrax administrado por diferentes vias de administração (SQ versus IM) e regimes de dosagem (até 8 doses versus apenas 4 doses). A solução salina estéril é usada como placebo, quando as doses são reduzidas em regimes que usam AVA e no grupo de estudo totalmente placebo.
Este estudo é realizado entre um total de 1.564 homens e mulheres adultos saudáveis (18 a 61 anos de idade) em cinco locais nos Estados Unidos. Os participantes foram randomizados em um dos 6 grupos de estudo com 260 participantes por grupo. Um grupo recebe BioThrax dado como atualmente licenciado (SQ com 6 doses seguidas de reforços anuais); outro grupo recebe placebo IM (130 participantes) ou SQ (130 participantes) no regime de dosagem atualmente licenciado. Os outros quatro grupos recebem BioThrax IM em regimes de dosagem modificados; placebo é administrado quando uma dose de BioThrax é omitida do regime de dosagem licenciado. Há um total de 25 visitas obrigatórias para este estudo, durante as quais todos os participantes recebem uma injeção de vacina ou placebo (8 injeções no total), coletam uma amostra de sangue (16 ou 17 no total) e fazem um exame na clínica para efeitos adversos eventos (22 no total).
A imunogenicidade é avaliada analisando 16 amostras de sangue em série obtidas de todos os participantes e uma 17ª amostra de um subconjunto de participantes antes da vacinação e em outros momentos especificados. O anticorpo IgG do antígeno antiprotetor total (anti-PA IgG) é quantificado usando um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) padronizado e validado; os endpoints primários do estudo são aumento de 4 vezes no título de anticorpo e concentração de anticorpo em relação aos títulos pré-vacinação ou limiar de reatividade do ensaio. Um subconjunto de amostras de soro também é analisado em um ensaio in vitro de neutralização de toxinas (TNA) para medir a atividade funcional dos anticorpos anti-BioThrax. A cinética da resposta imune ao BioThrax é examinada em 3 momentos no estudo e as amostras de sangue de um subconjunto de participantes serão testadas em correlatos de subestudos de proteção e imunogenética. Todos os eventos adversos (EAs), incluindo a reatogenicidade da vacina, são ativamente monitorados. Embora todos os EAs sejam verificados entre os participantes do estudo, vários desfechos serão definidos com base na probabilidade de sua ocorrência e/ou sua importância clínica. De interesse primário é a ocorrência de EAs locais, como calor, sensibilidade, coceira, dor, limitação de movimento do braço, eritema, endurecimento, nódulo e contusão. EAs sistêmicos como febre, fadiga, dor muscular, dor de cabeça, temperatura e adenopatia axilar dolorosa também são avaliados.
Espera-se que este estudo forneça a base para a consideração da mudança na via de administração de BioThrax de SQ para IM e redução no número de doses de vacina necessárias para imunização primária e de reforço.
Há uma análise interina dos dados coletados durante os primeiros 7 meses de cada participante deste estudo para consideração na alteração da via de administração de BioThrax de SQ para IM e eliminação da dose inicial da vacina de 2 semanas.
No final do estudo, o Patrocinador apresentará todos os resultados do estudo ao FDA para consideração na eliminação de doses adicionais do cronograma BioThrax licenciado. Nesse momento, o Patrocinador também complementará esses dados com resultados de estudos paralelos de desafio com primatas não humanos e pesquisas adicionais sobre correlatos imunológicos de proteção.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-2050
- University of Alabama, Birmingham (UAB)
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- EMORY
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Maryland
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Silver Spring, Maryland, Estados Unidos, 20910-7500
- Walter Reed Army Institute for Research (WRAIR)
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Leu e assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
- Feminino ou masculino, dos 18 aos 61 anos (até aos 62 anos)
- As mulheres devem concordar em exercer controle de natalidade adequado desde o momento dos procedimentos de triagem até um mês após a última vacinação
- Vontade e capacidade de retornar para todas as visitas de acompanhamento e coletas de sangue durante o estudo
- Capacidade de entender e cumprir os procedimentos de estudo planejados
- Concordar em preencher o Diário do Participante (Apêndice G) e relatar medicações concomitantes e EAs durante o período do estudo
- Ter dois braços intactos com tecido subcutâneo e intramuscular suficiente nas regiões deltóides para administração da vacina.
- Participantes em potencial com histórico das seguintes condições permanecem elegíveis para inscrição no estudo: diabetes gestacional; hipertensão tratada, controlada e não complicada; hipo ou hipertireoidismo tratado; câncer não metastático curado; livre de doença por 5 anos (excluindo malignidades hematológicas); câncer de pele localizado, ressecado (incluindo carcinoma espinocelular e basocelular, participantes com histórico de melanoma devem estar livres de doença por 5 anos); broncoespasmo induzido por exercício; asma leve: o uso de inaladores apenas para controle dos sintomas é aceitável (Pessoas que precisaram de hospitalização por asma nos 2 anos anteriores ou aquelas que requerem esteróides orais/parenterais crônicos ou frequentes não serão elegíveis; uso de doses baixas a médias de inalação esteróides; história de doença arterial coronariana, assintomática (NYHA Function Class I), em regime médico estável. As pessoas que atendem a esses critérios devem ter pelo menos 2 anos de pós-infarto do miocárdio, cirurgia de bypass cardíaco e/ou intervenção coronária percutânea (por exemplo, angioplastia, colocação de stent, etc.) para se qualificar. Pessoas com histórico de doença cardíaca devem estar sob os cuidados de um médico.
Critério de exclusão:
- História prévia de antraz ou imunização contra antraz
- Alergia conhecida a hidróxido de alumínio, formaldeído, cloreto de benzetônio ou látex
- Gravidez ou planos de engravidar durante o estudo e/ou não concordar em exercer controle de natalidade adequado desde o momento dos procedimentos de triagem até um mês após a última vacinação
- Recebeu produtos experimentais dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
- Planeja receber produtos experimentais dentro de 60 dias após a entrada no estudo
- Recebeu uma vacina viva fora deste estudo dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
- Recebeu uma vacina inativada fora deste estudo dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
- Planeja receber uma vacina viva fora deste estudo dentro de 60 dias após a entrada no estudo
- Planeja receber uma vacina inativada fora deste estudo dentro de 42 dias após a entrada no estudo
- Recebeu terapia imunossupressora 30 dias antes da entrada no estudo
- Planeja receber terapia imunossupressora dentro de 60 dias após a entrada no estudo
- Uso de terapia citotóxica nos últimos 5 anos
- Planeja receber terapia citotóxica dentro de 60 dias após a entrada no estudo
- Recebimento de imunoglobulina parenteral ou hemoderivados dentro de três meses de estudo
- Planeja receber imunoglobulina parenteral ou hemoderivados dentro de 60 dias após a entrada no estudo
- Malignidade ativa ou história de malignidade metastática ou hematológica
- Qualquer diabetes atual
- Doença cardiovascular com probabilidade significativa de progressão em 5 anos, incluindo qualquer pessoa com histórico de cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca congestiva
- Asma moderada a grave, doença pulmonar obstrutiva crônica, outras doenças pulmonares significativas
- Pessoas que estão usando altas doses de esteróides inalados
- Insuficiência hepática ou renal clinicamente reconhecida
- Doença inflamatória, vasculítica ou reumática, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, polimialgia reumática e artrite reumatoide, esclerodermia
- Infecção conhecida por HIV, hepatite B ou hepatite C
- Outras condições conhecidas por produzir ou estar associadas à supressão imunológica
- Neuropatia ou outra condição neurológica em evolução
- Doença mental instável e/ou moderada a grave
- Abuso/dependência contínua de drogas (incluindo álcool)
- Distúrbio convulsivo
- Além das condições listadas acima, doença moderada ou grave e/ou temperatura oral superior a 100,4˚F dentro de 3 dias após a injeção ou condição crônica que, na opinião do investigador, tornaria a injeção insegura ou interferiria nas avaliações seria considerada um critério de exclusão temporário.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Vacina contra antraz adsorvida 8-SQ
receber 8 injeções de SQ injetado com AVA nos mesmos pontos do licenciamento original: 0m, 2 semanas, 1m, 6m, 12m, 18m e 2 reforços - 30m e 42m.
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Outros nomes:
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Experimental: Vacina contra antraz adsorvida 8-IM
receber 8 injeções de AVA IM administradas em 0m, 2 semanas, 1m, 6m, 12m, 18m e 2 reforços - 30m e 42m.
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Outros nomes:
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Experimental: Vacina contra antraz adsorvida 7-IM
receber 7 injeções de AVA IM administradas em 0m, 1m, 6m, 12m, 18m e 2 reforços - 30m e 42m.
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Outros nomes:
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Experimental: Vacina contra antraz adsorvida 5-IM
receber 5 injeções de AVA IM administradas aos 0m, 1m, 6m e 2 reforços - 30m e 42m.
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Outros nomes:
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Experimental: Vacina contra antraz adsorvida 4-IM
receber 4 injeções de AVA IM; meses 0, 2, 6 e um reforço no mês 42
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Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo salino IM ou SQ
Injeções de solução salina devem ser administradas IM ou SQ em 0m, 2 semanas, 1m, 6m, 12m, 18m e 2 reforços - 30m e 42m.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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EAs locais
Prazo: 4 semanas após cada injeção
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calor, sensibilidade, coceira, dor, limitação de movimento do braço, eritema, endurecimento, nódulo e hematoma. O número de injeções analisáveis varia para cada evento com base na presença ou ausência de dados relatados. |
4 semanas após cada injeção
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EAs sistêmicos
Prazo: 4 semanas após cada injeção
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Fadiga, dor muscular, dor de cabeça, febre, linfonodo axilar sensível. O número de injeções analisáveis varia para cada evento com base na presença ou ausência de dados relatados.
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4 semanas após cada injeção
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Concentração média geométrica do antígeno antiprotetor IgG
Prazo: 4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Média geométrica da concentração de IgG anti-PA medida em μg/mL.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) é 3,7, os resultados abaixo do LLOQ foram substituídos por 1/2 LLOQ (1,85) antes de tomar a média geométrica.
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4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Título médio geométrico de antígeno antiprotetor IgG
Prazo: 4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Média geométrica do Título Dilucional.
O Título Dilucional é o recíproco da diluição na qual a resposta anti-PA IgG atinge um limite.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) é 58, os resultados abaixo do LLOQ foram substituídos por 1/2 LLOQ (29) antes de tomar a média geométrica.
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4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Aumento de 4 vezes na resposta do título de IgG do antígeno antiprotetor
Prazo: 4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Porcentagem de participantes que alcançaram um aumento de 4 vezes ou mais no título de IgG anti-PA em relação ao nível pré-vacinação no mês 0. O título dilucional é o recíproco da diluição na qual a resposta de IgG anti-PA atinge um limite.
O limite inferior de quantificação (LLOQ) é 58, os resultados abaixo do LLOQ foram substituídos por LLOQ (58) antes de calcular a resposta dobrada.
Assim, o título mais baixo que pode atingir um aumento de 4 vezes é 4*58 = 232.
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4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Título TNA ED50
Prazo: 4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Média geométrica da ED50.
O ED50 é o recíproco da diluição na qual o soro do paciente neutraliza 50% de uma dose de toxina letal do antraz (ED50).
O limite inferior de quantificação (LLOQ) para este ensaio é 36, os resultados abaixo do LLOQ foram substituídos por 1/2 LLOQ (18) antes de tomar a média geométrica.
Observe que esse desfecho secundário foi realizado apenas em aproximadamente 47% dos participantes.
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4 semanas após as injeções m1, m6 e m42
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jennifer Wright, DVM, Centers for Disease Control and Prevention
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Quinn CP, Sabourin CL, Schiffer JM, Niemuth NA, Semenova VA, Li H, Rudge TL, Brys AM, Mittler RS, Ibegbu CC, Wrammert J, Ahmed R, Parker SD, Babcock J, Keitel W, Poland GA, Keyserling HL, El Sahly H, Jacobson RM, Marano N, Plikaytis BD, Wright JG. Humoral and Cell-Mediated Immune Responses to Alternate Booster Schedules of Anthrax Vaccine Adsorbed in Humans. Clin Vaccine Immunol. 2016 Apr 4;23(4):326-38. doi: 10.1128/CVI.00696-15. Print 2016 Apr.
- Falola MI, Wiener HW, Wineinger NE, Cutter GR, Kimberly RP, Edberg JC, Arnett DK, Kaslow RA, Tang J, Shrestha S. Genomic copy number variants: evidence for association with antibody response to anthrax vaccine adsorbed. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64813. doi: 10.1371/journal.pone.0064813. Print 2013.
- Pajewski NM, Parker SD, Poland GA, Ovsyannikova IG, Song W, Zhang K, McKinney BA, Pankratz VS, Edberg JC, Kimberly RP, Jacobson RM, Tang J, Kaslow RA. The role of HLA-DR-DQ haplotypes in variable antibody responses to anthrax vaccine adsorbed. Genes Immun. 2011 Sep;12(6):457-65. doi: 10.1038/gene.2011.15. Epub 2011 Mar 3.
- Marano N, Plikaytis BD, Martin SW, Rose C, Semenova VA, Martin SK, Freeman AE, Li H, Mulligan MJ, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Soroka SD, Fox SP, Stamper JL, McNeil MM, Perkins BA, Messonnier N, Quinn CP; Anthrax Vaccine Research Program Working Group. Effects of a reduced dose schedule and intramuscular administration of anthrax vaccine adsorbed on immunogenicity and safety at 7 months: a randomized trial. JAMA. 2008 Oct 1;300(13):1532-43. doi: 10.1001/jama.300.13.1532. Erratum In: JAMA. 2008 Nov 19;300(19):2252.
- Wright JG, Plikaytis BD, Rose CE, Parker SD, Babcock J, Keitel W, El Sahly H, Poland GA, Jacobson RM, Keyserling HL, Semenova VA, Li H, Schiffer J, Dababneh H, Martin SK, Martin SW, Marano N, Messonnier NE, Quinn CP. Effect of reduced dose schedules and intramuscular injection of anthrax vaccine adsorbed on immunological response and safety profile: a randomized trial. Vaccine. 2014 Feb 12;32(8):1019-28. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.10.039. Epub 2013 Dec 25.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Palavras-chave
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- CDC-NCID-3344
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