Kombinationschemotherapie und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren

KRANKHEITSMERKMALE:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter neuroendokriner Tumor (NET)

  • Karzinoid an jeder Stelle, mit oder ohne Karzinoidsyndrom

  • Inselzelltumor der Bauchspeicheldrüse

    • Vorherige Streptozocin-basierte Therapie nicht erforderlich

  • Schlecht differenziertes NET eines beliebigen Primärstandorts (dieser Zweig wurde im Mai 2009 geschlossen)

    • Progression mit vorheriger Behandlung mit Cisplatin- oder Carboplatin-basierter Chemotherapie erforderlich (sofern nicht kontraindiziert)

• Folgende Tumoren sind nicht erlaubt:

  • Endokrines Organkarzinom
  • Malignome der Nebenniere
  • Schilddrüsenkarzinom jeglicher Histologie
  • Phäochromozytom/Paragangliom

• Fortgeschrittene Krankheit

  • Krankheit, die einer Operation, Strahlentherapie oder kombinierten Modalitätstherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist

• Radiologisch oder klinisch bestätigte fortschreitende Erkrankung

  • Mindestens 25 % Zunahme radiologisch oder klinisch messbarer Erkrankungen
  • Mindestens 20 % Zunahme des längsten Durchmessers (LD) einer zuvor dokumentierten Läsion
  • Anstieg der Summe der LD mehrerer Läsionen insgesamt um 20 % ODER Auftreten neuer Läsionen ODER Verschlechterung des klinischen Zustands

• Messbare Krankheit

  • Mindestens 1 eindimensional messbare Läsion ≥ 20 mm bei konventionellen Röntgentechniken ODER ≥ 10 mm bei Spiral-CT-Scan

    • Ultraschall oder Positronen-Emissions-Tomographie allein nicht ausreichend
  • Knochenläsionen, Aszites, Peritonealkarzinose, Pleura- oder Perikarderguss und bestrahlte Läsionen gelten nicht als messbare Erkrankung
• Primärtumoren der Bauchspeicheldrüse sollten nicht in benachbarte Organe (z. B. Magen oder Zwölffingerdarm) eindringen
• Keine Anamnese oder Hinweise auf eine Erkrankung des Gehirns oder der Leptomeninge (ZNS-Bildgebung zu Studienbeginn erforderlich bei klinischem Verdacht auf ZNS-Metastasen)

PATIENTENMERKMALE:

Alter

• 18 und älter

Performanz Status

• ECOG 0-1

Lebenserwartung

• Mehr als 12 Wochen

Hämatopoetisch

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Keine Hämoptyse oder blutende Diathese in der Vorgeschichte
• Keine Koagulopathie ohne Bezug zur therapeutischen Antikoagulation
• Keine signifikanten Blutungsereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, es sei denn, die Blutungsquelle wurde reseziert

Leber

• Bilirubin < 2 mg/dl
• ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (5-fache ULN bei Lebermetastasen)

Nieren

• Kreatinin ≤ 2 mg/dl
• Protein ≤ 1+ ODER
• Protein < 1 g bei 24-Stunden-Urinsammlung
• Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin < 1,0

Herz-Kreislauf

• Thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte erlaubt, vorausgesetzt, der Patient erhält eine therapeutische Antikoagulation mit einer stabilen Dosis für ≥ 4 Wochen

  • Gleichzeitige tägliche prophylaktische Einnahme von Aspirin (< 325 mg/Tag) erlaubt
• Keine unkontrollierte Hypertonie, Myokardinfarkt, klinisch signifikante periphere arterielle Ischämie, viszerale arterielle Ischämie oder Angina in den letzten 6 Monaten
• Keine schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern
• Kein zerebrovaskuläres Ereignis (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb der letzten 12 Monate
• Keine Vorgeschichte einer peripheren Gefäßerkrankung ≥ Grad 2
• Keine Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz Klasse II-IV der New York Heart Association
• Blutdruck ≤ 160/90 mmHg

Magen-Darm

• Keine abdominale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 6 Monate

• Keine prädisponierende unkontrollierte Dünndarm- oder Dickdarmstörung

  • Krankheitsbedingter Durchfall zu Studienbeginn zulässig, wenn die Symptome stabil und gut charakterisiert sind (d. h. # Stuhlgänge/Tag stabil)
• Keine Magen- oder Ösophagusvarizen
• Keine gastroduodenalen Geschwüre, die durch Endoskopie als aktiv bestimmt wurden

Lungen

• Keine interstitielle Pneumonie oder ausgedehnte und symptomatische interstitielle Fibrose
• Kein Lungentumor in unmittelbarer Nähe eines größeren Gefäßes oder mit damit verbundener Kavitation
• Kein Pleuraerguss oder Aszites, der Dyspnoe ≥ Grad 2 verursacht

Andere

• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen während und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Keine signifikante traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage

• Keine derzeit aktive zweite Malignität außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ

  • Es wird nicht davon ausgegangen, dass Patienten eine derzeit aktive bösartige Erkrankung haben, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt ein Rückfallrisiko von ≤ 30 % angenommen wird
• Keine bekannte Überempfindlichkeitsreaktion, die den Studienmedikamenten oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zugeschrieben wird
• Keine symptomatische periphere Neuropathie > Grad 1
• Keine andere schwere Erkrankung oder Komorbidität, die eine Studienteilnahme ausschließen würde
• Keine medizinisch unkontrollierten Anfälle
• Keine aktive Infektion
• Keine schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Keine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde
• Keine andere schwere, gleichzeitig auftretende Krankheit, Infektion oder Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an der Studie darstellen würde

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

Biologische Therapie

• Von vorheriger Zytokintherapie erholt
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Immuntherapie
• Keine früheren Tyrosinkinase-Inhibitoren oder angiogenen Inhibitoren des antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF).

Chemotherapie

• Siehe Krankheitsmerkmale
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie
• Kein vorheriges Oxaliplatin
• Eine vorherige Chemoembolisationstherapie ist zulässig, sofern sie keine messbaren Krankheitsbereiche beeinflusst

Endokrine Therapie

• Vorherige und gleichzeitige Somatostatin-Analoga erlaubten nur dann eine symptomatische Kontrolle und/oder Kontrolle der Hormonhypersekretion, wenn die Behandlung > 3 Monate vor Studienbeginn begonnen wurde

Strahlentherapie

• Siehe Krankheitsmerkmale

• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie und erholt

  • Eine vorangegangene Strahlentherapie darf Bereiche mit messbarer Erkrankung nicht beeinträchtigen
• Keine gleichzeitige Strahlentherapie nur am Ort der messbaren Erkrankung

Operation

• Erholte sich von einer früheren Operation
• Eine vorherige Kryotherapie ist zulässig, sofern sie keine messbaren Krankheitsbereiche beeinträchtigt
• Mindestens 28 Tage seit vorherigem größeren chirurgischen Eingriff oder offener Biopsie
• Mindestens 7 Tage seit kleinerem chirurgischen Eingriff, Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie
• Kein vorheriges Organallotransplantat
• Keine gleichzeitige größere Operation

Andere

• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie
• Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
• Keine andere gleichzeitige Krebstherapie
• Keine halogenierten antiviralen Wirkstoffe
• Gleichzeitige Thrombozytenaggregationshemmer erlaubt