Quimioterapia combinada y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Tumor neuroendocrino (NET) confirmado histológica o citológicamente

  • Carcinoide en cualquier sitio, con o sin síndrome carcinoide

  • Tumor de células de los islotes pancreáticos

    • No se requiere terapia previa basada en estreptozocina

  • NET pobremente diferenciado de cualquier sitio principal (este brazo cerró para la acumulación en mayo de 2009)

    • Se requiere progresión con el tratamiento previo con quimioterapia basada en cisplatino o carboplatino (a menos que esté contraindicado)

• Los siguientes tumores no están permitidos:

  • Carcinoma de órganos endocrinos
  • Neoplasias malignas de las glándulas suprarrenales
  • Carcinoma de tiroides de cualquier histología
  • Feocromocitoma/paraganglioma

• Enfermedad avanzada

  • Enfermedad no susceptible de cirugía, radioterapia o terapia de modalidad combinada con intención curativa

• Enfermedad progresiva radiológica o clínicamente confirmada

  • Al menos un 25% de aumento en la enfermedad medible clínica o radiológicamente
  • Al menos un 20% de aumento en el diámetro más largo (LD) de cualquier lesión previamente documentada
  • Aumento en la suma de la LD de lesiones múltiples en conjunto del 20 %, O aparición de nuevas lesiones O deterioro del estado clínico

• enfermedad medible

  • Al menos 1 lesión medible unidimensionalmente ≥ 20 mm por técnicas radiográficas convencionales O ≥ 10 mm por tomografía computarizada helicoidal

    • La ecografía o la tomografía por emisión de positrones por sí solas no son suficientes
  • Las lesiones óseas, la ascitis, la carcinomatosis peritoneal, el derrame pleural o pericárdico y las lesiones irradiadas no se consideran enfermedades medibles.
• Los tumores primarios del páncreas no deben invadir órganos adyacentes (p. ej., estómago o duodeno)
• Sin antecedentes o evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea (se requieren imágenes del SNC de referencia si se sospecha clínicamente de metástasis del SNC)

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

Edad

• mayores de 18 años

Estado de rendimiento

• ECOG 0-1

Esperanza de vida

• Más de 12 semanas

hematopoyético

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Sin antecedentes de hemoptisis o diátesis hemorrágica
• Sin coagulopatía no relacionada con la anticoagulación terapéutica
• Sin eventos hemorrágicos significativos en los últimos 6 meses a menos que se haya resecado la fuente del sangrado

Hepático

• Bilirrubina < 2 mg/dL
• ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) (5 veces el LSN si se debe a metástasis hepáticas)

Renal

• Creatinina ≤ 2 mg/dL
• Proteína ≤ 1+ O
• Proteína < 1 g en la recolección de orina de 24 horas
• Cociente proteína:creatinina en orina < 1,0

Cardiovascular

• Se permiten antecedentes de enfermedad tromboembólica siempre que el paciente reciba anticoagulación terapéutica a una dosis estable durante ≥ 4 semanas

  • Aspirina profiláctica diaria concurrente (< 325 mg/día) permitida
• Sin hipertensión no controlada, infarto de miocardio, isquemia arterial periférica clínicamente significativa, isquemia arterial visceral o angina en los últimos 6 meses
• Sin arritmia cardíaca grave que requiera medicación
• Ningún evento cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los últimos 12 meses
• Sin antecedentes de enfermedad vascular periférica ≥ grado 2
• Sin antecedentes Insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la New York Heart Association
• Presión arterial ≤ 160/90 mm Hg

Gastrointestinal

• Sin fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses

• Sin trastornos predisponentes no controlados del intestino delgado o del colon

  • Diarrea relacionada con la enfermedad inicial permitida si los síntomas son estables y están bien caracterizados (es decir, # deposiciones/día estable)
• Sin várices gástricas o esofágicas
• No hay úlceras gastroduodenales determinadas como activas por endoscopia.

Pulmonar

• Sin neumonía intersticial o fibrosis intersticial extensa y sintomática
• Sin tumor pulmonar en las proximidades de un vaso principal, o con cavitación asociada
• Sin derrame pleural o ascitis que cause disnea ≥ grado 2

Otro

• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Sin lesiones traumáticas significativas en los últimos 28 días

• Ningún segundo tumor maligno actualmente activo que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ

  • No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia y su médico considera que tienen ≤ 30 % de riesgo de recaída
• Ninguna reacción de hipersensibilidad conocida atribuida a los fármacos del estudio o a compuestos de composición química o biológica similar
• Sin neuropatía periférica sintomática > grado 1
• Ninguna otra enfermedad grave o comorbilidad que impida la participación en el estudio
• Sin convulsiones no controladas médicamente
• Sin infección activa
• Ninguna herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Ninguna enfermedad psiquiátrica o situación social que impida el cumplimiento del estudio
• Ninguna otra enfermedad, infección o comorbilidad graves concurrentes que, a juicio del investigador, constituyan un peligro para la participación en el estudio.

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

Terapia biológica

• Recuperado de una terapia previa con citoquinas
• Al menos 4 semanas desde la inmunoterapia previa
• Sin inhibidores previos de tirosina cinasa o inhibidores angiogénicos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Quimioterapia

• Ver Características de la enfermedad
• Al menos 4 semanas desde la quimioterapia previa
• Sin oxaliplatino previo
• Se permite la terapia previa de quimioembolización siempre que no afecte áreas de enfermedad medible

Terapia endocrina

• Los análogos de somatostatina previos y simultáneos permitieron el control sintomático y/o el control de la hipersecreción hormonal solo si el tratamiento se inició > 3 meses antes del ingreso al estudio

Radioterapia

• Ver Características de la enfermedad

• Al menos 4 semanas desde la radioterapia previa y recuperado

  • La radioterapia previa no debe afectar áreas de enfermedad medible
• Sin radioterapia concurrente en el único sitio de enfermedad medible

Cirugía

• Recuperado de una cirugía previa
• Se permite la crioterapia previa siempre que no afecte áreas de enfermedad medible
• Al menos 28 días desde un procedimiento quirúrgico mayor anterior o una biopsia abierta
• Al menos 7 días desde el procedimiento quirúrgico menor, aspiraciones con aguja fina o biopsia central
• Sin aloinjerto de órgano previo
• Sin cirugía mayor concurrente

Otro

• Al menos 4 semanas desde la participación previa en un estudio de drogas experimental
• Ningún otro agente en investigación concurrente
• Ninguna otra terapia contra el cáncer concurrente
• Sin agentes antivirales halogenados
• Agentes antiplaquetarios concurrentes permitidos