Studie zur Definition der optimalen IGF-1-Überwachung bei mit NutropinAq behandelten Kindern (OPTIMA)

Die Patienten erhielten 6 Monate lang täglich subkutane (s.c.) Injektionen von NutropinAq 10 Milligramm (mg)/2 Milliliter (ml). Die verabreichten therapeutischen Tagesdosen waren wie folgt:

• GHD-Patienten: 0,025 - 0,035 mg/Kilogramm (kg) Körpergewicht
• TS-Patienten: bis zu 0,05 mg/kg Körpergewicht
• CRI-Patienten: bis zu 0,05 mg/kg Körpergewicht

Die Patienten besuchten die Studienklinik für einen Baseline-Besuch und für 2 weitere Besuche alle 3 Monate (Wochen 12 und 24). Zusätzliche häusliche Untersuchungen wurden in den Wochen 21, 22 und 23 durchgeführt.

Der Prüfarzt legte die Dosis fest, die jedem Patienten verabreicht wurde, und es wurde empfohlen, die Injektion am Abend vorzunehmen.

Kapillarblut aus der Fingerbeere wurde unter Verwendung von Filterpapierkarten für den Assay von IGF-I aus Kapillarblutflecken gemäß den Überwachungsempfehlungen der Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) für die Behandlung mit rekombinanter GH-Therapie bei Kindern gesammelt.

Kapillar-IGF-I-Assays wurden vom Patienten zu Hause an einem Tag pro Woche nur während der Wochen 21, 22 und 23 (am selben Wochentag) durchgeführt. Die Proben wurden am Abend vor der NutropinAq-Injektion und zwischen 7:00 und 9:00 Uhr am folgenden Morgen angesetzt. Für die Definition von Protokollabweichungen wurde ein erweitertes Zeitfenster von 6:00 bis 12:00 Uhr eingeräumt.

Die Anzahl der Kapillarblutpunkt-IGF-I-Messungen und der optimale Zeitpunkt der Proben zur Beurteilung des IGF-I-Status von mit NutropinAq behandelten Patienten wurden bewertet. IGF-I-Messungen für die morgendliche und abendliche Probenahme werden vorgestellt.

Eine multivariate lineare Regressionsanalyse von Faktoren auf den Innersubjekt-Variationskoeffizienten (WCV) unter Verwendung einer schrittweisen Vorwärts-Rückwärts-Eliminierung wurde verwendet, um die Wirkung einzelner Faktoren auf die IGF-I-Werte zu bestimmen, die mit der Kapillarblutpunktmethode gemessen wurden (p = 0,15 damit eine Variable in das Modell eintreten und darin verbleiben kann). Der WCV wurde aus der Serie von 6 Messungen (jeweils 2 Probenahmen in den Wochen 21, 22 und 23) berechnet. Der Einfluss von Krankheitszustand und Länderclustern auf den IGF-I-Wert wurde bewertet.

Ländercluster: Cluster 1: Frankreich; Cluster 2: Spanien, Griechenland, Rumänien und Italien; Cluster 3: Vereinigtes Königreich, Belgien, Tschechische Republik, Dänemark, Deutschland, Slowakei, Österreich und Finnland; Cluster 4: Russland; Cluster 5: Ukraine.

Parameterschätzungen aus dem statistischen Modell, dargestellt als Mittel der kleinsten Quadrate, für Kategorien von Krankheitszustand (GHD und TS) und Lokalisation (Cluster 1, 2, 3, 4 und 5) werden präsentiert.

Eine multivariate lineare Regressionsanalyse von Faktoren auf WCV unter Verwendung einer schrittweisen Vorwärts-Rückwärts-Eliminierung wurde verwendet, um die Wirkung einzelner Faktoren auf IGF-I-Werte zu bestimmen, die unter Verwendung der Kapillarblutpunktmethode gemessen wurden (p = 0,15 für eine Variable, die eingeht und darin bleibt das Model). Der WCV wurde aus der Serie von 6 Messungen (jeweils 2 Probenahmen in den Wochen 21, 22 und 23) berechnet. Bewertet wurde der Einfluss der Jahreszeit (1., 2., 3. und 4. Quartal), des errechneten Eintrittsalters und des Krankheitszustandes auf den IGF-I-Wert.

Parameterschätzungen aus dem statistischen Modell werden als Mittel der kleinsten Quadrate für die Kategorien Jahreszeit (1., 2., 3. und 4. Quartal), berechnetes Alter bei Einschreibung und Krankheitszustand (GHD und TS) dargestellt.

3 simultane IGF-I-Messungen wurden in den Wochen 0 (Basislinie), 12 und 24 mittels Serum- und Kapillarassay durchgeführt, um das Präzisionsprofil der Kapillarblutpunktmethode im Vergleich zum Serum-IGF-I-Assay zu bestimmen.

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 bei den IGF-I-Messungen durch die Kapillarblutpunktmethode und den Serumtest sind dargestellt.

Die LWPES empfiehlt, dass die Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon bei Kindern in jeder Indikation von einer regelmäßigen Überwachung der IGF-I- und IGFBP3-Konzentrationen begleitet wird. IGFBP3 bindet zirkulierendes IGF-I und Serumproben wurden bei Visite 1 (Woche 0), Visite 2 (Woche 12) und Visite 3 (Woche 24) entnommen, um IGFBP3 zu messen.

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Besuch 1) bei den Besuchen 2 und 3 in IGFBP3 wird dargestellt.

Der auxologische Parameter, die Körpergröße, wurde bei Visite 1 (Grundlinienmessung), Visite 2 (Woche 12) und Visite 3 (Woche 24) gemessen.

Dargestellt ist die Änderung der gemessenen Körpergröße gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 3 (Woche 24) für die ITT-Gesamtpopulation.

Der auxologische Parameter, die Körpergröße, wurde bei Visite 1 (Grundlinienmessung), Visite 2 (Woche 12) und Visite 3 (Woche 24) gemessen. Für die Berechnung der SDS-Parameter wurden die französischen Wachstumsdiagramme verwendet: Die Diagramme liefern für jede Altersgruppe und jedes Geschlecht einen mittleren Parameter und einen SD-Wert, aus denen der SDS-Parameter unter der Annahme einer Normalverteilung abgeleitet werden kann. Zum Beispiel: Größe SDS = (Größe – mittlere Referenzgröße (Alter, Geschlecht)) / Referenz-SD (Alter, Geschlecht). Das SDS gibt die Anzahl der Standardabweichungen vom Mittelwert an. Ein SDS von 0 entspricht dem Mittelwert, wobei negative Zahlen Werte anzeigen, die niedriger als der Mittelwert sind, und positive Werte höher. Eine positive Änderung des SDS weist auf eine Verbesserung des Wachstums hin und ist daher ein günstiges Ergebnis.

Dargestellt ist die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im berechneten Höhen-SDS bei Visite 3 (Woche 24) für die ITT-Gesamtpopulation.

Der auxologische Parameter, das Gewicht, wurde bei Besuch 1 (Grundlinienmessung), Besuch 2 (Woche 12) und Besuch 3 (Woche 24) gemessen.

Dargestellt ist die Änderung des gemessenen Gewichts gegenüber dem Ausgangswert bei Visite 3 (Woche 24) für die gesamte ITT-Population.

Der auxologische Parameter, das Gewicht, wurde bei Besuch 1 (Grundlinienmessung), Besuch 2 (Woche 12) und Besuch 3 (Woche 24) gemessen. Für die Berechnung der SDS-Parameter wurden die französischen Wachstumsdiagramme verwendet: Die Diagramme liefern für jede Altersgruppe und jedes Geschlecht einen mittleren Parameter und einen SD-Wert, aus denen der SDS-Parameter unter der Annahme einer Normalverteilung abgeleitet werden kann. Zum Beispiel: Gewichts-SDS = (Gewicht - mittleres Referenzgewicht (Alter, Geschlecht)) / Referenz-SD (Alter, Geschlecht). Das SDS gibt die Anzahl der Standardabweichungen vom Mittelwert an. Ein SDS von 0 entspricht dem Mittelwert, wobei negative Zahlen Werte anzeigen, die niedriger als der Mittelwert sind, und positive Werte höher. Eine positive Änderung des SDS weist auf eine Gewichtsverbesserung hin und ist daher ein günstiges Ergebnis.

Dargestellt ist die Änderung des berechneten Gewichts-SDS gegenüber dem Ausgangswert bei Visite 3 (Woche 24) für die ITT-Gesamtpopulation.

Der auxologische Parameter, annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit, wurde bei Besuch 1 (Grundlinienmessung), Besuch 2 (Woche 12) und Besuch 3 (Woche 24) gemessen.

Dargestellt ist die Änderung der gemessenen annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 3 (Woche 24) für die ITT-Gesamtpopulation.

Der auxologische Parameter, annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit, wurde bei Besuch 1 (Grundlinienmessung), Besuch 2 (Woche 12) und Besuch 3 (Woche 24) gemessen. Für die Berechnung der SDS-Parameter wurden die französischen Wachstumsdiagramme verwendet: Die Diagramme liefern für jede Altersgruppe und jedes Geschlecht einen mittleren Parameter und einen SD-Wert, aus denen der SDS-Parameter unter der Annahme einer Normalverteilung abgeleitet werden kann. Zum Beispiel: Annualisierte GV SDS = (annualisierte GV – Referenzmittel der annualisierten GV (Alter, Geschlecht)) / Referenz-SD (Alter, Geschlecht). Das SDS gibt die Anzahl der Standardabweichungen vom Mittelwert an. Ein SDS von 0 entspricht dem Mittelwert, wobei negative Zahlen Werte anzeigen, die niedriger als der Mittelwert sind, und positive Werte höher. Eine positive Änderung des SDS weist auf eine Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit hin und ist daher ein günstiges Ergebnis.

Dargestellt ist die Änderung der SDS der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 3 (Woche 24) für die ITT-Gesamtpopulation.

Die Akzeptanz wurde durch einen Fragebogen in Monat 5 bewertet. Die Anwender (Eltern und/oder Kind) des NutropinAq-Pens und der Broschüre zur Compliance-Hilfe wurden gebeten, den Pen, die Patrone, die Broschüre zur Compliance-Hilfe und ihre Benutzerfreundlichkeit zu beschreiben und zu bewerten.

Der Prozentsatz der Patienten, die auf jede Kategorie zur Beurteilung der Gesamthandhabung des NutropinAq-Stifts geantwortet haben, wird dargestellt. Die Kategorien sind: Sehr einfach, Einfach, Mittelschwer, Schwierig, Sehr schwierig und Fehlend.