Hochdosis-Chemotherapie mit Zevalin und BEAM im Vergleich zu BEAM allein als Konditionierungsschema bei Patienten mit chemosensitivem Rückfall des Non-Hodgkin-Lymphoms (Zevalin)

Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation haben eine etablierte Rolle bei der Behandlung des aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) bei Resistenz gegen eine Erstlinien-Chemotherapie oder nach einem Rückfall. Die PARMA-Studie randomisierte 109 Patienten mit chemosensitivem Rückfall und ohne Beteiligung des Knochenmarks, um nach dem anfänglichen Salvage-Schema eine Hochdosis-Chemotherapie im Vergleich zu einer kontinuierlichen Standarddosis-Chemotherapie zu erhalten. Das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben betrug 46 % in der Transplantationsgruppe im Vergleich zu 12 % in der Chemotherapiegruppe. Die Ergebnisse sind bei Patienten mit mehrfach rezidivierter oder chemo-refraktärer Erkrankung signifikant schlechter, da nur 0-20 % der Patienten eine langfristige Krankheitskontrolle durch autologe Transplantation erreichen. Daher wird ein großer Teil der Patienten mit refraktärer und rezidivierender Erkrankung mit derzeit verfügbaren Transplantationsmethoden nicht geheilt und es werden neuere Ansätze benötigt.

Rituximab ist der erste für den klinischen Einsatz zugelassene monoklonale Antikörper. Es ist ein Anti-CD20-Antikörper mit hoher Ansprechrate bei der Behandlung von follikulärem Lymphom und erhöht die Ansprechrate bei aggressivem Lymphom in Kombination mit einer Chemotherapie. Es ist gut verträglich mit minimalen Nebenwirkungen. Allerdings können Tumore der Rituximab-Empfindlichkeit durch Antigenverlust, schlechten Zugang von Antikörpern zu voluminösen oder schlecht vaskularisierten Tumoren oder Versagen von Wirtseffektoren, Antikörper bindende Tumorzellen zu eliminieren, entkommen. Lymphomzellen sind von Natur aus außerordentlich empfindlich gegenüber Strahlung. Die Radioimmuntherapie verwendet monoklonale Antikörper, die mit einem radioaktiven Isotop konjugiert sind, um die Strahlung direkt auf Tumorzellen zu richten. Ibritumomab ist der murine Anti-CD20-Mutterantikörper, der auf dasselbe Epitop wie Rituximab abzielt. Tiuxetan ist ein Chelator, der kovalent an den Antikörper gebunden ist, der das Isotop 90Yttrium chelatisiert, um das aktive Radiokonjugat Zevalin zu bilden. 90Yttrium ist ein reiner hochenergetischer Betastrahler mit einer relativ kurzen Halbwertszeit (64 Stunden) und einer Schichtdicke von 5 mm. Diese Eigenschaften machen es zu einem idealen Isotop für die Radioimmuntherapie. Die hohe Energie und der lange Beta-Weg sind vorteilhaft bei der Behandlung von massigen, schlecht vaskularisierten Tumoren und Tumoren mit heterogener Antigenexpression, da benachbarte Tumorzellen durch Kreuzfeuer von Tumoren, die das Radiokonjugat binden, getroffen werden können. Reine Beta-Emission begrenzt die Strahlung auf den Körper des Patienten und ist sicher für die Umgebung, was eine einfache ambulante Versorgung ermöglicht, ohne dass der Patient isoliert oder abgeschirmt werden muss. Die Bioverteilung ist vorhersagbar, wodurch die Notwendigkeit einer Dosimetrie entfällt. Erste Studien zeigten, dass Zevalin ein günstiges Toxizitätsprofil hat und bei Patienten mit follikulärem und transformiertem Non-Hodgkin-Lymphom wirksamer ist als Rituximab, und derzeit werden Studien bei aggressivem Lymphom durchgeführt.

Es gibt erste Phase-I-II-Studien, die Radioimmuntherapie mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation kombinieren, mit vielversprechenden Ergebnissen. Wir führten eine Phase-II-Studie mit fest dosiertem Zevalin bei 0,4 mCi/kg mit BEAM-Hochdosis-Chemotherapie bei Patienten mit chemorefraktärer Erkrankung durch. Bisher wurden 23 Patienten eingeschlossen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten betrug das geschätzte progressionsfreie Überleben 52 % im Vergleich zu 0–20 %, die bei Patienten mit mehrfach rezidivierter und chemorefraktärer Erkrankung erwartet werden. Basierend auf diesen Daten und Daten anderer Gruppen erwarten wir, dass die Zugabe von Zevalin zur Standard-Hochdosis-Chemotherapie die Transplantationsergebnisse auch bei Patienten mit chemosensitiven Standardrisiko-Erkrankungen verbessern wird. Diese Studie wird Patienten randomisieren, die Zevalin-BEAM versus BEAM allein erhielten, um das Potenzial der Zevalin-Radioimmuntherapie zur Verbesserung des Ergebnisses einer autologen Stammzelltransplantation zu bestimmen.