Quimioterapia de altas doses de Zevalin e BEAM comparada com BEAM isoladamente como regime de condicionamento em pacientes com recidiva quimiossensível de linfoma não-Hodgkin (Zevalin)

A quimioterapia de alta dose e o transplante autólogo de células-tronco têm um papel estabelecido no tratamento do linfoma não-Hodgkin (NHL) agressivo quando refratário à quimioterapia de primeira linha ou após recaída. O estudo PARMA randomizou 109 pacientes, com recidiva quimio-sensível e sem envolvimento da medula, para receber, após o regime de resgate inicial, quimioterapia de alta dose versus quimioterapia de dose padrão contínua. A sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 46% no grupo de transplante em comparação com 12% no grupo de quimioterapia. Os resultados são significativamente inferiores em pacientes com múltiplas recaídas ou doença quimiorrefratária, com apenas 0-20% dos pacientes alcançando controle da doença a longo prazo com transplante autólogo. Assim, uma grande proporção de pacientes com doença refratária e recidivante não é curada com os métodos de transplante atualmente disponíveis e novas abordagens são necessárias.

O rituximabe é o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para uso clínico. É um anticorpo anti CD20 com alta taxa de resposta no tratamento de linfoma folicular e aumenta a taxa de resposta em linfoma agressivo quando combinado com quimioterapia. É bem tolerado com efeitos colaterais mínimos. No entanto, os tumores podem escapar da sensibilidade ao rituximabe por perda de antígeno, acesso deficiente do anticorpo a tumores volumosos ou pouco vascularizados ou falha dos efetores do hospedeiro em eliminar as células tumorais de ligação ao anticorpo. As células de linfoma são inerentemente e extremamente sensíveis à radiação. A radioimunoterapia usa anticorpos monoclonais conjugados com um isótopo radioativo para direcionar a radiação diretamente para as células tumorais. O ibritumomabe é o anticorpo antiCD20 murino parental que tem como alvo o mesmo epítopo do rituximabe. Tiuxetan é um quelante ligado covalentemente ao anticorpo que quela o isótopo 90Yttrium para formar o radioconjugado ativo Zevalin. O 90Yttrium é um emissor beta puro de alta energia com uma meia-vida relativamente curta (64 horas) e um comprimento de caminho de 5 mm. Essas propriedades o tornam um isótopo ideal para radioimunoterapia. A alta energia e o caminho beta longo são vantajosos no tratamento de tumores volumosos e pouco vascularizados e tumores com expressão heterogênea de antígenos, pois as células tumorais vizinhas podem ser atingidas por fogo cruzado de tumores que se ligam ao radioconjugado. A emissão beta pura limita a radiação no corpo do paciente e é segura para o ambiente, permitindo atendimento ambulatorial simples, sem necessidade de isolamento ou blindagem do paciente. A biodistribuição é previsível, eliminando a necessidade de dosimetria. Os estudos iniciais demonstraram que Zevalin tem um perfil de toxicidade favorável e é mais eficaz do que o rituximab em doentes com linfoma não-Hodgkin folicular e transformado, sendo atualmente realizados estudos em linfoma agressivo.

Existem estudos iniciais de fase I-II combinando radioimunoterapia com quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco com resultados promissores. Conduzimos um estudo de fase II de dose fixa de Zevalin a 0,4 mCi/kg com quimioterapia de alta dose BEAM em pacientes com doença quimiorrefratária. Até agora, 23 pacientes foram incluídos. Com um acompanhamento médio de 17 meses, a sobrevida livre de progressão estimada foi de 52% em comparação com 0-20% esperado em pacientes com múltiplas recaídas e doença quimiorrefratária. Com base nesses dados e nos dados de outros grupos, esperamos que a adição de Zevalin à quimioterapia padrão de alta dose também melhore os resultados do transplante em pacientes com doença quimiossensível de risco padrão. Este estudo irá randomizar os pacientes para Zevalin-BEAM versus BEAM sozinho para determinar o potencial da radioimunoterapia Zevalin para melhorar o resultado do transplante autólogo de células-tronco.