Zevalin e BEAM chemioterapia ad alte dosi rispetto a BEAM da solo come regime di condizionamento in pazienti con recidiva chemiosensibile di linfoma non Hodgkin (Zevalin)

La chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali hanno un ruolo consolidato nel trattamento del linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo quando refrattario alla chemioterapia di prima linea o dopo recidiva. Lo studio PARMA ha randomizzato 109 pazienti, con recidiva chemiosensibile e senza coinvolgimento del midollo, a ricevere, dopo il regime di salvataggio iniziale, chemioterapia ad alte dosi rispetto a chemioterapia a dose standard continua. La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è stata del 46% nel gruppo trapianto rispetto al 12% nel gruppo chemioterapia. I risultati sono significativamente inferiori nei pazienti con malattia a recidiva multipla o chemiorefrattaria, con solo lo 0-20% dei pazienti che raggiunge il controllo della malattia a lungo termine con il trapianto autologo. Pertanto, un'ampia percentuale di pazienti con malattia refrattaria e recidivante non viene curata con i metodi di trapianto attualmente disponibili e sono necessari approcci più recenti.

Rituximab è il primo anticorpo monoclonale approvato per uso clinico. È un anticorpo anti CD20 con un alto tasso di risposta nel trattamento del linfoma follicolare e aumenta il tasso di risposta nel linfoma aggressivo se combinato con la chemioterapia. È ben tollerato con effetti collaterali minimi. Tuttavia, i tumori possono sfuggire alla sensibilità al rituximab per perdita di antigene, scarso accesso di anticorpi a tumori voluminosi o scarsamente vascolarizzati o incapacità degli effettori dell'ospite di eliminare le cellule tumorali leganti gli anticorpi. Le cellule del linfoma sono intrinsecamente e squisitamente sensibili alle radiazioni. La radioimmunoterapia utilizza anticorpi monoclonali coniugati con un isotopo radioattivo per indirizzare le radiazioni direttamente sulle cellule tumorali. Ibritumomab è l'anticorpo anti CD20 murino progenitore che prende di mira lo stesso epitopo di rituximab. Il tiuxetano è un chelante legato in modo covalente all'anticorpo che chela l'isotopo 90ittrio per formare il radioconiugato attivo Zevalin. 90Yttrium è un emettitore beta puro ad alta energia con un tempo di dimezzamento relativamente breve (64 ore) e una lunghezza del percorso di 5 mm. Queste proprietà lo rendono un isotopo ideale per la radioimmmunoterapia. L'alta energia e il lungo percorso beta sono vantaggiosi nel trattamento di tumori voluminosi, scarsamente vascolarizzati e tumori con espressione antigenica eterogenea poiché le cellule tumorali vicine possono essere colpite dal fuoco incrociato dei tumori che legano il radioconiugato. L'emissione beta pura limita le radiazioni al corpo del paziente ed è sicura per l'ambiente circostante consentendo una semplice assistenza ambulatoriale, senza necessità di isolamento o schermatura del paziente. La biodistribuzione è prevedibile, eliminando la necessità della dosimetria. Gli studi iniziali hanno mostrato che Zevalin ha un profilo di tossicità favorevole ed è più efficace del rituximab nei pazienti con linfoma non-Hodgkin follicolare e trasformato, e sono attualmente in corso studi sul linfoma aggressivo.

Ci sono studi iniziali di fase I-II che combinano radioimmunoterapia con chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali con risultati promettenti. Abbiamo condotto uno studio di fase II con Zevalin a dose fissa di 0,4 mCi/kg con chemioterapia ad alte dosi BEAM in pazienti con malattia chemiorefrattaria. Finora sono stati inclusi 23 pazienti. Con un follow-up mediano di 17 mesi, la sopravvivenza libera da progressione stimata è stata del 52% rispetto allo 0-20% previsto nei pazienti con malattia a recidiva multipla e chemiorefrattaria. Sulla base di questi dati e dei dati di altri gruppi, ci aspettiamo che l'aggiunta di Zevalin alla chemioterapia standard ad alte dosi migliorerà anche i risultati del trapianto nei pazienti con malattia chemiosensibile a rischio standard. Questo studio randomizzerà i pazienti a Zevalin-BEAM rispetto a BEAM da solo per determinare il potenziale della radioimmunoterapia con Zevalin per migliorare l'esito del trapianto autologo di cellule staminali.