Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen der GSK573719/VI-Kombination und der GSK573719-Monotherapie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und passenden gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie:

Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. Gebärfähiges Potenzial und Abstinenz oder stimmt der Anwendung einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zu

• Körpergewicht von mindestens 45 kg und Body-Mass-Index im Bereich von 18 bis 33 kg/m2 (einschließlich).
• Einzelnes QTcF weniger als 450 ms; oder QTc weniger als 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Gesunde Probanden
• ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt festgestellt. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• Mäßig eingeschränkte Leberfunktion – Probanden müssen eine bekannte Vorgeschichte von Lebererkrankungen mit oder ohne bekannte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch haben und einen Child-Pugh-Score von 7–9 Punkten haben
• Probanden ohne signifikante Anomalie, abgesehen von einer eingeschränkten Leberfunktion und den damit verbundenen Symptomen oder einer klinischen Untersuchung.

Ausschlusskriterien:

• Hatte in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Infektion der unteren Atemwege.
• Eine mittlere Herzfrequenz in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 40–90 Schlägen pro Minute (BPM) beim Screening.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen
• Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening mehr als 10 Zigaretten pro Tag geraucht haben oder regelmäßig tabak- oder nikotinhaltige Produkte konsumiert haben.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
• Ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation kann der Verzehr von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften nicht unterlassen werden.
• Der Proband ist nicht in der Lage, den neuartigen Trockenpulverinhalator richtig zu verwenden. Gesunde Probanden
• Probanden mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte, oder mit einer früheren gastrointestinalen (GI)-chirurgischen Erkrankung, die der Prüfer für ausreichend bedeutsam hält, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen oder eine solche Erkrankung darstellt inakzeptables Risiko für das Subjekt.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten für Männer oder 14 Einheiten für Frauen
• Es ist nicht möglich, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer gilt) auf die Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut), zu verzichten ist länger) vor der ersten Dosis der Studienmedikation

Personen mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Wenn nach Ansicht des untersuchenden Arztes eine instabile kardiovaskuläre, renale, pulmonale, endokrine, metabolische, neurologische, hämatologische oder gastrointestinale Erkrankung vorliegt oder eine andere erhebliche medizinische Erkrankung vorliegt, die der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Durchführung, den Abschluss oder die Durchführung zu beeinträchtigen Ergebnisse dieser Studie beeinträchtigen oder ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Schwere Aszites (Child-Pugh-Aszites-Score 3) bei klinischer Untersuchung, einschließlich körperlicher Untersuchung und Ultraschalluntersuchung des Abdomens beim Screening. Probanden, bei denen bei einer Ultraschalluntersuchung eine mittelschwere Aszizität festgestellt wurde, können nach Ermessen des Prüfarztes und nach vorheriger Zustimmung des Sponsors einbezogen werden.
• Vorgeschichte von Ösophagusblutungen innerhalb der letzten 6 Monate vor der Dosierung.
• Erhebliche hepatische Enzephalopathie, Grad der ZNS-Beeinträchtigung oder andere Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion, die der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Einverständniserklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen oder ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Patienten, bei denen das Risiko besteht, dass sie während des Studienzeitraums eine Transfusion benötigen, oder bei denen der Hämoglobinwert unter 9 g/dl liegt
• Hinweise auf eine aktuelle signifikante Infektion
• Probanden, bei denen zwischen Screening und Dosierung Symptome wie Infektionen oder Blutungen auftreten, dürfen nicht in die Studie einbezogen werden
• Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion
• Personen mit erheblicher Niereninsuffizienz, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min, unter Verwendung der Cockcroft- und Gault-Gleichung
• Personen mit der Diagnose einer primären Gallenerkrankung wie Cholestase oder sklerosierender Cholangitis
• Probanden, die gleichzeitig verschriebene oder rezeptfreie Medikamente einnehmen müssen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Studienablauf in irgendeiner Weise beeinträchtigen oder ein Sicherheitsrisiko darstellen können. Insbesondere Personen, die Medikamente einnehmen, die P450 CYP3A4 signifikant hemmen (z. B. Ketoconazol) darf nicht in diese Studie einbezogen werden
• Probanden, die in den letzten sechs Monaten in der Vergangenheit erheblichen Drogen- oder Alkoholmissbrauch hatten.