Studie zur Bewertung der Sicherheit und PK der Kombination GSK573719 und GSK573719/GW642444(VI) bei gesunden Probanden und Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie:

Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe oder gebärfähiges Potenzial und ist abstinent oder stimmt zu, eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft ausreichend zu minimieren an diesem Punkt. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis zur Nachuntersuchung zustimmen.

• Körpergewicht größer oder gleich 45 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 33 kg/m2 (einschließlich)
• Einzelnes QTcF weniger als 450 ms; oder QTc weniger als 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.

Gesunde Probanden:

• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance größer als 80 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin

Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

• ALT weniger als 2xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich 1,5xULN
• Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin.
• Patienten mit Niereninsuffizienz müssen eine stabile Nierenfunktion haben, die als ein Unterschied von höchstens 25 % in der Kreatinin-Clearance definiert ist, der bei zwei Gelegenheiten ermittelt wurde. Die Nierenfunktion basiert auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (CLcr), die anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin berechnet wird, das bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 4 Wochen innerhalb der letzten 3 Monate ermittelt wurde

Ausschlusskriterien:

• Hatte in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Infektion der unteren Atemwege
• Eine mittlere Herzfrequenz in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 40–90 Schlägen pro Minute (BPM) beim Screening
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich dokumentierter Leberzirrhose oder einer Vorgeschichte, die mit der Diagnose einer Leberzirrhose übereinstimmt, oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist)
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag
• Einnahme nephrotoxischer Medikamente 4 Wochen vor der Einnahme
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen
• Der Proband wurde innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening wegen einer Depression behandelt oder diagnostiziert oder hatte in der Vorgeschichte eine schwere psychiatrische Erkrankung
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig
• Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening mehr als 10 Zigaretten pro Tag geraucht haben oder regelmäßig tabak- oder nikotinhaltige Produkte konsumiert haben
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation kann der Verzehr von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften nicht unterlassen werden.

Gesunde Probanden:

• Probanden mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln oder eine frühere gastrointestinale (GI) Operation beeinträchtigen könnte, die der Prüfer für ausreichend bedeutsam hält, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die einen inakzeptablen Zustand darstellt Risiko für das Subjekt.
• Harnwegs- oder Blaseninfektion innerhalb von 4 Wochen nach der ersten geplanten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten für Männer oder mehr als 14 Einheiten für Frauen.
• Es ist nicht möglich, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer gilt) auf die Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut), zu verzichten ist länger) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Ansicht des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.

Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

• Lebenserwartung weniger als 3 Monate
• Hämoglobin unter 8,5 g/dl (für Standorte in Ungarn) oder Hämoglobin unter 11,0 g/dl (für Standorte in der Tschechischen Republik)
• Themen zur Hämodialysebehandlung
• Probanden, die in den letzten sechs Monaten in der Vergangenheit erheblichen Drogen- oder Alkoholmissbrauch hatten
• Probanden, die gleichzeitig verschriebene oder rezeptfreie Medikamente einnehmen müssen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Studienablauf in irgendeiner Weise beeinträchtigen oder ein Sicherheitsrisiko darstellen können. Insbesondere Personen, die Medikamente einnehmen, die P450 CYP3A4 signifikant hemmen (z. B. Ketaconazol) darf nicht in diese Studie einbezogen werden
• Wenn nach Ansicht eines untersuchenden Arztes eine instabile Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Lebererkrankung vorliegt oder eine andere medizinische Erkrankung vorliegt, die der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für die Studie darstellt Thema