Ein randomisierter, doppelblinder Vergleich von Ceftazidim und Meropenem bei schwerer Melioidose (ATOM)

Die Sterblichkeitsrate von Patienten mit schwerer Melioidose ist immer noch unannehmbar hoch. Das Ansprechen auf eine hochdosierte parenterale Behandlung mit Ceftazidim bei Überlebenden ist ebenfalls langsam, da die mediane Zeit bis zum Rückgang des Fiebers etwa 9 Tage beträgt. B. pseudomallei ist anfällig für Ceftazidim, Imipenem, Co-Amoxiclav (Augmentin®), Piperacillin und Doxycyclin, aber im Gegensatz zu den meisten anderen Pseudomonaden ist es resistent gegen Aminoglykoside, abgesehen von Kanamycin, das eine grenzwertige Aktivität aufweist. Auch die Fluorchinolonverbindungen sind grenzwertig wirksam. Zwei große veröffentlichte In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Carbapenem-Gruppe mit einer MHK90 von 0,5 oder 1,0 mg/l und einer MBC90 von 1 mg/l die wirksamsten Antibiotika gegen B. pseudomallei sind. Wir haben die Empfindlichkeit gegenüber Meropenem von 100 kürzlich isolierten Stämmen von B. pseudomallei getestet, die alle als empfindlich eingestuft wurden (MHK90 = 0,5 mg/l; Bereich 0,125–1 mg/l). Darüber hinaus waren 13 Isolate in unserer Sammlung, die als resistent gegen Ceftazidim bewertet wurden, empfindlich gegenüber Meropenem. In kinetischen Time-Kill-Studien zeigte Ceftazidim keine „signifikante“ bakterizide Aktivität, während Meropenem innerhalb von 6 Stunden bakterizid war (99,9 % Abtötung). Frühere Behandlungsversuche haben gezeigt, wie wichtig die Wahl des Antibiotikums zum Zeitpunkt der Vorstellung ist. Eine Studie, die eine Kombination aus vier Wirkstoffen aus Chloramphenicol, Doxycyclin und Trimethoprimsulfamethoxazol (TMP-SMX) mit Ceftazidim allein verglich, zeigte eine 50 %ige Verringerung der Sterblichkeitsrate von 80 % auf 35 %. Mehrere frühere randomisierte kontrollierte Studien wurden durchgeführt, um festzustellen, ob die Verabreichung alternativer antimikrobieller Arzneimittel mit weiteren Verbesserungen der Ergebnisse verbunden ist. Ein Vergleich von TMP-SMX plus Ceftazidim gegenüber Ceftazidim allein zeigte, dass die Zugabe von TMPSMX die akute Sterblichkeitsrate nicht verringerte. Eine frühere Studie zum Vergleich von Ceftazidim und Imipenem/Cilastatin bei der Behandlung von schwerer Melioidose wurde zwischen 1994 und 1997 in Ubon Ratchathani durchgeführt. Dies zeigte, dass die Rate des „Behandlungsversagens“ (ein potenziell subjektiver Endpunkt in dieser offenen Studie) in der Imipenem/Cilastatin-Gruppe niedriger war als in der Ceftazidim-Gruppe. Die Endotoxinfreisetzung, von der angenommen wird, dass sie für die Pathogenese schwerer Sepsis wichtig ist, war in der Imipenem-Gruppe ebenfalls geringer als in der Ceftazidim-Gruppe. Es wurde kein Unterschied in der Sterblichkeit beobachtet, aber diese Studie war nach einer vorzeitigen Beendigung aufgrund eines Mangels an Imipenem-Versorgung durch den Hersteller zu schwach. Infolgedessen ist Ceftazidim die Behandlung der Wahl für Melioidose geblieben, aber es bleibt die Frage, ob ein Carbapenem-Medikament wirksamer wäre. Eine zweite klinische Studie mit ausreichender Power würde sich mit dieser wichtigen Frage befassen.