En randomiserad dubbelblind jämförelse av ceftazidim och meropenem vid svår melioidos (ATOM)

Dödligheten för patienter med svår melioidos är fortfarande oacceptabelt hög. Svaret på högdos parenteral ceftazidimbehandling hos överlevande är också långsamt, eftersom mediantiden till feberminskning är cirka 9 dagar. B. pseudomallei är mottaglig för ceftazidim, imipenem, co-amoxiclav (Augmentin®), piperacillin och doxycyklin, men till skillnad från de flesta andra pseudomonader är den resistent mot aminoglykosider, förutom kanamycin som har borderline aktivitet. Fluorokinolonföreningarna har också gränsaktivitet. Två stora publicerade in vitro-studier har visat att karbapenemgruppen är de mest aktiva antibiotika mot B. pseudomallei, med ett MIC90 på 0,5 eller 1,0 mg/L och ett MBC90 på 1 mg/L. Vi har testat känsligheten för meropenem hos 100 nyligen isolerade stammar av B. pseudomallei, som alla bedömdes som mottagliga (MIC90 = 0,5 mg/L; intervall 0,125-1 mg/L). Dessutom var 13 isolat i vår samling bedömda som resistenta mot ceftazidim mottagliga för meropenem. Med användning av kinetiska studier med tidsdödande, visade ceftazidim inte "signifikant" bakteriedödande aktivitet medan meropenem var bakteriedödande (99,9 % dödande) inom 6 timmar. Tidigare behandlingsförsök har visat vikten av valet av antibiotika vid presentationstillfället. En studie som jämförde en kombination av fyra läkemedel av kloramfenikol, doxycyklin och trimetoprimsulfametoxazol (TMP-SMX) med enbart ceftazidim visade en 50 %-ig minskning av dödligheten från 80 % till 35 %. Flera tidigare randomiserade kontrollerade studier har genomförts för att avgöra om administrering av alternativa antimikrobiella läkemedel är förknippad med ytterligare förbättringar av resultatet. En jämförelse mellan TMP-SMX plus ceftazidim och enbart ceftazidim visade att tillsatsen av TMPSMX inte minskade den akuta dödligheten. En tidigare studie som jämförde ceftazidim och imipenem/cilastatin vid behandling av svår melioidos utfördes i Ubon Ratchathani mellan 1994 och 1997. Detta visade att "behandlingssvikt"-frekvensen (ett potentiellt subjektivt effektmått i denna öppna prövning) i imipenem/cilastatingruppen var lägre än i ceftazidimgruppen. Endotoxinfrisättning, som antas vara viktig för patogenesen av svår sepsis, var också lägre i imipenemgruppen än i ceftazidimgruppen. Ingen skillnad i mortalitet observerades, men denna studie var underdriven efter tidig avslutning på grund av bristande tillgång på imipenem från tillverkaren. Som ett resultat har ceftazidim förblivit den bästa behandlingen för melioidos, men frågan kvarstår om ett karbapenemläkemedel skulle vara mer effektivt. En andra, tillräckligt kraftfull klinisk prövning skulle ta itu med denna viktiga fråga.