Een gerandomiseerde dubbelblinde vergelijking van ceftazidim en meropenem bij ernstige melioidose (ATOM)

Het sterftecijfer van patiënten met ernstige melioidose is nog steeds onaanvaardbaar hoog. De respons op parenterale behandeling met hoge doses ceftazidim bij overlevenden is ook traag, aangezien de mediane tijd tot vermindering van koorts ongeveer 9 dagen is. B. pseudomallei is gevoelig voor ceftazidim, imipenem, co-amoxiclav (Augmentin®), piperacilline en doxycycline, maar in tegenstelling tot de meeste andere pseudomonaden is het resistent tegen aminoglycosiden, met uitzondering van kanamycine dat borderline-activiteit heeft. De fluorchinolonverbindingen hebben ook borderline-activiteit. Twee grote gepubliceerde in-vitro studies hebben aangetoond dat de carbapenemgroep de meest actieve antibiotica is tegen B. pseudomallei, met een MIC90 van 0,5 of 1,0 mg/L en een MBC90 van 1 mg/L. We hebben de gevoeligheid voor meropenem getest van 100 recent geïsoleerde stammen van B. pseudomallei, die allemaal als vatbaar werden beoordeeld (MIC90 = 0,5 mg/l; bereik 0,125-1 mg/l). Bovendien waren 13 isolaten in onze collectie die als resistent tegen ceftazidim werden beoordeeld, vatbaar voor meropenem. Met behulp van time-kill kinetische studies vertoonde ceftazidim geen "significante" bacteriedodende activiteit, terwijl meropenem binnen 6 uur bacteriedodend was (99,9% doding). Eerdere behandelingsproeven hebben het belang aangetoond van de keuze van het antibioticum op het moment van presentatie. Een studie die een combinatie van vier geneesmiddelen van chlooramfenicol, doxycycline en trimethoprimsulfamethoxazol (TMP-SMX) vergeleek met alleen ceftazidim, toonde een vermindering van het sterftecijfer met 50% aan van 80% naar 35%. Er zijn verschillende eerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om te bepalen of de toediening van alternatieve antimicrobiële geneesmiddelen gepaard gaat met verdere verbetering van de uitkomst. Een vergelijking van TMP-SMX plus ceftazidim versus ceftazidim alleen toonde aan dat de toevoeging van TMPSMX het acute sterftecijfer niet verlaagde. Een eerder onderzoek waarin ceftazidim en imipenem/cilastatine werden vergeleken bij de behandeling van ernstige melioidose, werd uitgevoerd in Ubon Ratchathani tussen 1994 en 1997. Hieruit bleek dat het percentage "falen van de behandeling" (een mogelijk subjectief eindpunt in deze open-label studie) in de imipenem/cilastatine-groep lager was dan in de ceftazidim-groep. De afgifte van endotoxine, waarvan wordt aangenomen dat deze belangrijk is voor de pathogenese van ernstige sepsis, was ook lager in de imipenemgroep dan in de ceftazidimgroep. Er werd geen verschil in mortaliteit waargenomen, maar deze studie had te weinig power na vroegtijdige beëindiging vanwege een gebrek aan imipenem-voorraad van de fabrikant. Als gevolg hiervan is ceftazidim de voorkeursbehandeling voor melioidose gebleven, maar de vraag blijft of een carbapenem-medicijn effectiever zou zijn. Een tweede, voldoende krachtige klinische studie zou deze belangrijke vraag kunnen beantwoorden.