Un confronto randomizzato in doppio cieco di ceftazidima e meropenem nella melioidosi grave (ATOM)

Il tasso di mortalità dei pazienti con grave melioidosi è ancora inaccettabilmente alto. Anche la risposta al trattamento parenterale con alte dosi di ceftazidima nei sopravvissuti è lenta, poiché il tempo mediano per l'abbattimento della febbre è di circa 9 giorni. B. pseudomallei è sensibile a ceftazidime, imipenem, co-amoxiclav (Augmentin®), piperacillina e doxiciclina, ma a differenza della maggior parte delle altre pseudomonadi è resistente agli aminoglicosidi, a parte la kanamicina che ha un'attività borderline. Anche i composti fluorochinolonici hanno un'attività borderline. Due ampi studi in vitro pubblicati hanno dimostrato che il gruppo dei carbapenem è l'antibiotico più attivo contro B. pseudomallei, con una MIC90 di 0,5 o 1,0 mg/L e un MBC90 di 1 mg/L. Abbiamo testato la sensibilità al meropenem di 100 ceppi recentemente isolati di B. pseudomallei, tutti valutati come sensibili (MIC90 = 0,5 mg/L; range 0,125-1 mg/L). Inoltre, 13 isolati nella nostra raccolta valutati come resistenti alla ceftazidima erano sensibili al meropenem. Utilizzando studi cinetici time-kill, la ceftazidima non ha mostrato un'attività battericida "significativa" mentre il meropenem era battericida (uccisione del 99,9%) entro 6 ore. Precedenti studi terapeutici hanno dimostrato l'importanza della scelta dell'antibiotico al momento della presentazione. Uno studio che ha confrontato una combinazione di quattro farmaci di cloramfenicolo, doxiciclina e trimetoprimsulfametossazolo (TMP-SMX) con la sola ceftazidima ha dimostrato una riduzione del 50% del tasso di mortalità dall'80% al 35%. Diversi precedenti studi controllati randomizzati sono stati condotti per determinare se la somministrazione di farmaci antimicrobici alternativi fosse associata a ulteriori miglioramenti dell'esito. Un confronto tra TMP-SMX più ceftazidima rispetto a ceftazidima da sola ha dimostrato che l'aggiunta di TMPSMX non ha ridotto il tasso di mortalità acuta. Un precedente studio di confronto tra ceftazidima e imipenem/cilastatina nel trattamento della melioidosi grave è stato condotto a Ubon Ratchathani tra il 1994 e il 1997. Ciò ha dimostrato che il tasso di "fallimento del trattamento" (un endpoint potenzialmente soggettivo in questo studio in aperto) nel gruppo imipenem/cilastatina era inferiore rispetto al gruppo ceftazidima. Anche il rilascio di endotossine, ritenuto importante per la patogenesi della sepsi grave, era inferiore nel gruppo imipenem rispetto al gruppo ceftazidime. Non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità, ma questo studio è stato sottodimensionato dopo la conclusione anticipata a causa della mancanza di fornitura di imipenem da parte del produttore. Di conseguenza, la ceftazidima è rimasta il trattamento di scelta per la melioidosi, ma resta da chiedersi se un farmaco carbapenemico sarebbe più efficace. Un secondo studio clinico sufficientemente potente affronterebbe questa importante questione.