Рандомизированное двойное слепое сравнение цефтазидима и меропенема при тяжелом мелиоидозе (ATOM)

Смертность больных тяжелым мелиоидозом остается недопустимо высокой. Ответ на лечение высокими дозами парентерального цефтазидима у выживших также медленный, поскольку среднее время до снижения лихорадки составляет примерно 9 дней. B. pseudomallei чувствителен к цефтазидиму, имипенему, коамоксиклаву (Аугментин®), пиперациллину и доксициклину, но в отличие от большинства других псевдомонад устойчив к аминогликозидам, за исключением канамицина, который обладает пограничной активностью. Соединения фторхинолонов также обладают пограничной активностью. Два крупных опубликованных исследования in vitro показали, что группа карбапенемов является наиболее активным антибиотиком против B. pseudomallei с МИК90 0,5 или 1,0 мг/л и МБК90 1 мг/л. Мы проверили чувствительность к меропенему 100 недавно выделенных штаммов B. pseudomallei, все из которых были оценены как чувствительные (МИК90 = 0,5 мг/л; диапазон 0,125–1 мг/л). Кроме того, 13 изолятов в нашей коллекции, оцененные как устойчивые к цефтазидиму, были чувствительны к меропенему. Используя кинетические исследования времени элиминации, цефтазидим не показал «значительной» бактерицидной активности, тогда как меропенем был бактерицидным (99,9% элиминации) в течение 6 часов. Предыдущие испытания лечения продемонстрировали важность выбора антибиотика во время обращения. Исследование, в котором сравнивали комбинацию из четырех препаратов хлорамфеникола, доксициклина и триметопримсульфаметоксазола (TMP-SMX) с одним только цефтазидимом, продемонстрировало снижение уровня смертности на 50% с 80% до 35%. Было проведено несколько предыдущих рандомизированных контролируемых исследований, чтобы определить, связано ли назначение альтернативных противомикробных препаратов с дальнейшим улучшением результатов. Сравнение комбинации TMP-SMX плюс цефтазидим и только цефтазидим показало, что добавление TMPSMX не снижает уровень острой смертности. Предыдущее исследование, в котором сравнивали цефтазидим и имипенем/циластатин при лечении тяжелого мелиоидоза, было проведено в Убонратчатхани в период с 1994 по 1997 год. Это показало, что частота «неэффективности лечения» (потенциально субъективная конечная точка в этом открытом исследовании) в группе имипенема/циластатина была ниже, чем в группе цефтазидима. Высвобождение эндотоксина, которое считается важным для патогенеза тяжелого сепсиса, также было ниже в группе имипенема, чем в группе цефтазидима. Никакой разницы в смертности не наблюдалось, но это исследование было недостаточно мощным после досрочного прекращения из-за отсутствия поставок имипенема от производителя. В результате цефтазидим остался препаратом выбора при мелиоидозе, но остается вопрос, будет ли карбапенем более эффективным. Второе, достаточно мощное клиническое исследование должно ответить на этот важный вопрос.