Sicherheit und Wirksamkeit von AST-120 bei der Behandlung von Pouchitis

Das Management und die Prognose variieren bei verschiedenen Arten von Pouchitis. Bei einer auf Antibiotika ansprechenden Pouchitis umfasst die Erstlinientherapie eine 2-wöchige Behandlung mit Metronidazol oder Ciprofloxacin. Ein rezidivierender Verlauf der Pouchitis ist häufig. Von den Patienten mit akuter Pouchitis würden 61 % mindestens ein Rezidiv entwickeln. Typischerweise sprechen die Symptome des Patienten und die endoskopische und histologische Entzündung günstig auf eine Antibiotikatherapie an, aber die Symptome treten schnell wieder auf, wenn die Antibiotika abgesetzt werden. Diese Patientengruppe wird als antibiotikaabhängige Pouchitis eingestuft und benötigt häufig eine langfristige antibiotische oder probiotische Therapie, um die Krankheit in Remission zu halten.

Obwohl die Mehrheit der Patienten mit aktiver Pouchitis gut auf eine Antibiotikatherapie anspricht, kommt es häufig zu Rückfällen, die häufig eine häufige Antibiotikatherapie erfordern. Die Bedenken hinsichtlich der häufigen Verwendung von Antibiotika sind: 1) Antibiotika wie Metronidazol verursachen oft Nebenwirkungen; 2) Die langfristige oder häufige Anwendung von Antibiotika, einschließlich Ciprofloxacin, Metronidazol und Rifaximin, führt häufig zu bakterieller Resistenz. In der klinischen Praxis sind wir auf immer mehr Patienten mit antibiotikarefraktärer Pouchitis gestoßen, die größtenteils auf einen übermäßigen Gebrauch von Antibiotika zurückzuführen sein könnten; 3)UC-Patienten mit IPAA haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung intraabdominaler Infektionen, wie Pouch-Lecks, Abszesse und Cholangitis durch primär sklerosierende Cholangitis, die eine Antibiotikatherapie mit Mitteln erfordern, die den bei Pouchitis verwendeten Mitteln ähnlich sind. Bakterielle Resistenz, die durch den übermäßigen Einsatz von Antibiotika bei Pouchitis entwickelt wurde, könnte die Behandlung anderer intraabdomineller Infektionen gefährden; 4) Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika kann zu einer Überlastung bestimmter kommensaler Bakterien oder pathogener Bakterien führen, was zu einer Pouch-Entzündung führt. Daher werden sichere und wirksame Mittel benötigt, um eine aktive Pouchitis zu behandeln, insbesondere langfristig.

AST-120 wird von Kureha Corporation, Japan, hergestellt. Der Wirkstoff wurde 1992 in Japan zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zugelassen. Es besteht aus stark adsorptionsfähigen, porösen, kugelförmigen Kohlenstoffpartikeln und ist in 2-g-Beutelchen zur oralen Verabreichung zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verpackt. AST-120 besteht aus schwarzen Mikrokügelchen von etwa 0,2–0,4 mm Durchmesser mit hoher Adsorptionsfähigkeit und großer Oberfläche. Der klinische Nutzen von AST-120 besteht hauptsächlich aus Kohlenstoff (ca. 96 %) und liegt vermutlich in seiner Fähigkeit, Toxine mit niedrigem Molekulargewicht, Entzündungsmediatoren und schädliche Gallensäureprodukte aus dem Magen-Darm-Trakt zu adsorbieren und so lokale und systemische Toxizität zu verhindern Absorption. AST-120 hat ein selektives Adsorptionsprofil für bestimmte saure und basische organische Verbindungen und eine deutlich geringere Adsorptionskapazität als Aktivkohle für Verdauungsenzyme.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene Pilotstudie, in der alle Patienten dreimal täglich AST-120 in 2-g-Beutel erhalten (einzunehmen zwischen den Mahlzeiten um 10:00 Uhr, 15:00 Uhr und unmittelbar vor dem Schlafengehen). für 4 komplette Wochen. AST-120 ist ein geschmacks- und geruchloses orales Präparat. Um das Produkt einzunehmen, reißen die Patienten die Beutel auf, lassen den Inhalt direkt auf ihre Zunge fallen und spülen ihn mit 8 Unzen Wasser herunter. Alle Antibiotika, Probiotika und Nahrungsergänzungsmittel müssen mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein. Für die Zwecke dieser Studie wird das Ansprechen als > oder = 3-Punkte-Reduktion im 18-Punkte-PDAI-Bewertungssystem definiert. Remission ist definiert als ein PDAI-Score < 7.

Die Studienpopulation besteht aus Patienten mit aktiver Pouchitis nach ilealer Pouch-Anastomose bei Colitis ulcerosa (UC) mit primären Symptomen wie erhöhter Stuhlfrequenz und Bauchschmerzen. Die Diagnose einer aktiven Pouchitis wird durch einen PDAI-Score > 7 Punkte definiert, mit einer kombinierten Beurteilung von Symptomen, Endoskopie und Histologie.

Eine anfängliche Kohorte von 10 Patienten wird eingeschrieben. Basierend auf dem Wirksamkeitsergebnis (mindestens 3 von 10 Patienten sprechen an) und dem Sicherheitsergebnis (kein signifikantes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Studienmedikament) wird eine zweite Kohorte von 10 Patienten behandelt. Patienten in der zweiten Kohorte, die als Responder gelten (d. h. eine Verringerung um mindestens 3 Punkte im 18-Punkte-PDAI-Bewertungssystem hatten) oder die sich in Remission befinden (PDAI7 für Patienten, die sich in Remission befanden, oder eine Erhöhung des PDAI, so dass bei mindestens eine 3-Punkte-Reduktion wird für Responder nicht aufrechterhalten), die offene Behandlung wird abgebrochen und der Patient wird aus der Studie entfernt. Die Patienten werden auch die Open-Label-Behandlung abbrechen und aus der Studie entfernt, wenn dies durch behandlungsbedingte Sicherheitsbedenken gerechtfertigt ist oder wenn es nach Ansicht des Prüfarztes im besten Interesse des Patienten ist, die Studie abzubrechen.