Glioblastoma Multiforme (GBM) Überlebensstudie für lokoregionäre Wirkstoffe – Therapie mit radioaktiv markierten Anti-Tenascin-Antikörpern (Glass-Art)

In allen Fällen, in denen eine Operation möglich ist, ist die Tumorentfernung als erster Therapieschritt bei Glioblastomen in der Regel indiziert. Die Ziele einer solchen Operation sind die Entfernung von möglichst viel Tumormasse und die Vorbereitung des Tumorbetts für eine adjuvante Therapie. Abgesehen von Todesfällen aufgrund von unerwünschten chirurgischen Ereignissen (etwa 1–2 % der Operationen) verlängert die Tumorentfernung die Überlebenszeiten. Leider werden die meisten GBM ohne zusätzliche Therapien innerhalb einiger Monate an oder in der Nähe der ursprünglichen Tumorstelle wieder auftreten. Die zusätzliche Strahlentherapie zur Operation als Teil des Behandlungsschemas verbessert bei den meisten Patienten das Überleben im Vergleich zur alleinigen Operation.

Der Einsatz und Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei GBM ist umstritten. Einige Studien deuten auf eine Verbesserung der Überlebenszeit durch die Verwendung von Wirkstoffen wie Carmustin (BCNU) und Cisplatin hin, aber im Allgemeinen zeigen nur etwa 10-20 % der Patientenpopulation solche Reaktionen (Stewart 2002). Die Blut-Hirn-Schranke stellt ein Haupthindernis für die herkömmliche Anwendung der Chemotherapie bei GBM dar, und daher konzentrieren sich einige klinische Studien auf die Abgabe solcher Wirkstoffe direkt an die Gehirn-/Tumormasse über Katheter mit druckgesteuerter Infusion.

Derzeit sind nur zwei pharmakologische Therapien für die Behandlung von GBM zugelassen, Gliadel® und Temodar®. Die Implantation von BCNU-imprägnierten Wafern (Gliadel Wafer, Guilford Pharmaceuticals, 1996 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen) nach Operation und Strahlentherapie war die erste pharmakologisch-chemotherapeutische Therapie für GBM. Es hat eine sehr bescheidene Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,6 vs. 13,9 Monate) gezeigt, wenn es zu einem chirurgischen und strahlentherapeutischen Schema hinzugefügt wurde (Westphal et al. 2006). Diese Wirkstoffe zeigen bei dieser Patientenpopulation die typischen Nebenwirkungen antineoplastischer Chemotherapien und sind daher häufig kontraindiziert. Trotz FDA-Zulassung und Verfügbarkeit von Gliadel seit fast einem Jahrzehnt bleibt sein Nutzen umstritten und es wird nicht routinemäßig in der täglichen klinischen Praxis eingesetzt. Im Jahr 2005 genehmigte die FDA die Anwendung von Temozolomid (Temodar ® , Schering-Plough), das gleichzeitig während und nach einer Strahlentherapie zur Behandlung von neu diagnostiziertem GBM verabreicht wird. In einer multizentrischen Phase-III-Studie mit 573 GBM-Patienten führte die Bestrahlung allein zu einer medianen Überlebensrate von 12,1 Monaten; die Zugabe von Temozolomid führte zu einer medianen Überlebenszeit von 14,6 Monaten (Stupp et al. NEJM 2005). Noch wichtiger ist, dass die 2-Jahres-Überlebensrate von 10 % mit anfänglicher Bestrahlung allein auf 27 % mit kombinierter Chemo- und Strahlentherapie stieg. Dieses Behandlungsschema gilt als Behandlungsstandard für alle Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom. Laufende klinische Studien untersuchen alternative Temozolomid-Verabreichungsschemata oder die Kombination dieses Regimes mit neuartiger Chemotherapie oder zielgerichteten Antitumormitteln, um die Wirksamkeit von Temozolomid allein oder in verschiedenen chemotherapeutischen Kombinationen zu bewerten (Herrlinger et al. 2006, Mirimanoff et al. 2006, Stupp et al., 2006, Hau et. Al. 2007).

Die aktuelle Studie wird untersuchen, ob die Zugabe von Neuradiab zu Operation, Bestrahlung und adjuvanter Chemotherapie (Temozolomid) das Überleben von Patienten mit Glioblastom verbessert und ob das Arzneimittelschema sicher ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass die patientenspezifische Dosimetrie die beste Kombination aus Sicherheit und Wirksamkeit liefert und in der aktuellen Studie eingesetzt wird. Der monoklonale Anti-Tenascin-Antikörper bindet an Tenascin-Glykoprotein, das mit verbleibenden Neuroblastomzellen assoziiert ist, wodurch das assoziierte radioaktive Jod in unmittelbarer Nähe des Tumors fixiert wird, der eine zytozide lokale Strahlentherapie liefert. Auf diese Weise wird erwartet, dass verbleibende Tumorzellen, die den primären Grund für ein Behandlungsversagen bei der konventionellen Therapie darstellen, zerstört werden, wodurch das Überleben der Patienten verlängert wird. Die Operation, Strahlentherapie und adjuvante Chemotherapie werden den Patienten im Kontrollarm verabreicht und stellen eine angemessene Therapie für diese Erkrankung dar. Darüber hinaus werden Tumorproben auf die Aktivität der Methylguaninmethyltransferase (MGMT) analysiert, um zu sehen, ob die zuvor beobachtete und berichtete Korrelation mit dem Outcome erneut beobachtet wird (Hegi et. Al. 2005).