Chemoembolisation, Irinotecan Bead, Zweitlinien-Chemotherapie zur Behandlung von nicht resezierbarem metastasierendem Darmkrebs (PARAGON)

Es gibt viele Behandlungen für metastasierten Darmkrebs in der Leber, und sowohl die Anwendung als auch die Ergebnisse hängen stark von der Disposition des Patienten ab. Obwohl die Resektion zu den besten Langzeitüberlebensraten führt, ist sie oft keine praktikable Behandlungsoption.

Irinotecan Bead ist ein Embolisationsgerät zur Behandlung von Darmkrebsmetastasen der Leber. Ergänzend dazu ist in den Mikrosphären Irinotecan vorhanden, das kontrolliert in die lokale Umgebung des Tumors freigesetzt wird. Irinotecan Bead ist eine Kombination aus einem zugelassenen Embolisationsgerät und einem zugelassenen Chemotherapeutikum. Das Gerät ist ein Embolisationsmittel auf PVA-Basis von Biocompatibles UK Ltd, und das Irinotecan wird von einem von der FDA zugelassenen Lieferanten bezogen.

Irinotecan, ein Topoisomerase-Hemmer, war neben 5-Fluorouracil (5-FU) das erste systemische Chemotherapeutikum, das eine signifikante Aktivität bei der Behandlung von metastasierendem Darmkrebs zeigte. Irinotecan ist für die Anwendung in Kombination mit 5-FU/Folinsäure bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie und für die Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs als Monotherapie bei Patienten zugelassen, bei denen ein etabliertes 5-FU-haltiges Behandlungsschema versagt hat.

Der Zweck dieses Kombinationsgeräts zur Behandlung von Leberkrebs ist zweierlei:

(i) Nährstoff- und Sauerstoffmangel des Tumors. (ii) Minimierung des Auswaschens der Chemotherapie bei längerem Kontakt mit Tumorgewebe.

Irinotecan Bead kann auf die gleiche Weise wie eine herkömmliche TACE intraarteriell verabreicht werden. Der Vorteil dieses Produkts besteht darin, dass TACE in einem einfacheren Ein-Schritt-Verfahren durch präzise Embolisierung der Arterien, die den Tumor versorgen, erreicht wird, und als zusätzliche Maßnahme kann das Irinotecan-Bead eine kontrollierte Dosis von Irinotecan in das Tumorbett freisetzen.

Der potenzielle Nutzen von Irinotecan Bead könnte erheblich sein, da eine nachhaltige Freisetzung der Chemotherapie im Laufe der Zeit eine größere Wirkung auf die Tumormasse haben könnte, da eine optimale therapeutische Wirksamkeit von Irinotecan (einem S-Phasen-spezifischen zytotoxischen Arzneimittel) im Allgemeinen eine längere Exposition des Tumors gegenüber Konzentrationen erfordert Überschreitung einer Mindestschwelle.

Studien zur niedrig dosierten, langanhaltenden Verabreichung von Irinotecan und anderen Camptothecin-Analoga an Mäuse, die Xenotransplantate von menschlichen Tumoren tragen, haben eine geringere Toxizität und eine gleiche oder bessere Antitumoraktivität gezeigt als kürzere, intensivere Dosierungsschemata. Bei dem vorgeschlagenen Gerät zeigen die In-vivo- und präklinischen Daten, dass es reduzierte systemische Irinotecan-Spiegel gibt, wenn es nach einer Embolisation in Tumorgewebe abgegeben wird, und eine längere, anhaltende Konzentration des aktiven Metaboliten SN-38.

Dies ist eine multizentrische, offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie zur Bewertung der klinischen Leistung einer Chemoembolisation mit Irinotecan Beads in Kombination mit einer intravenösen Chemotherapie (Irinotecan-Monotherapie) im Vergleich zu einer alleinigen intravenösen Chemotherapie bei der Behandlung von inoperablen Lebermetastasen bei Patienten mit Darmkrebs, bei denen zuvor eine Erstlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen ist.

Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, gemessen von der ersten Behandlung in dieser Studie bis zur Progression. Weitere Endpunkte sind die Pharmakokinetik von systemischem Irinotecan und SN-38 (Behandlung mit Irinotecan Beads nur für die Machbarkeitsgruppe); Tumoransprechen gemessen nach RECIST; Lokale Tumorreaktion (Ausmaß der Nekrose in den behandelten Läsionen); hepatisches progressionsfreies Überleben, gemessen von der ersten Behandlung bis zur Progression in der Leber; Veränderung der Tumormarker (CEA und optional CA19-9); Leistungsstatus und Gesamtüberleben, bewertet durch telefonische Nachsorge. Die Sicherheit wird durch die Bewertung von unerwünschten Ereignissen und Toxizität gemäß den NCI CTCAE v3.0-Kriterien gemessen.

Etwa 70 Patienten werden aufgenommen. Die ersten 10 Patienten werden in eine Machbarkeits-Sicherheitsbewertung in den Testarm der Studie aufgenommen.