Vitamin-E-Behandlung bei langkettiger 3-Hydroxyacyl-Coenzym-A (CoA)-Dehydrogenase (LCHAD)-assoziierter Neuropathie

Menschen mit Mangel an langkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) oder mitochondrialem trifunktionellem Protein (TFP), erblichen Störungen der ß-Oxidation von Fettsäuren, fehlt die Fähigkeit, Fettsäuren vollständig zur Energiegewinnung zu oxidieren. Progressive periphere Neuropathie ist eine chronische Komplikation dieser Erkrankungen, die bei etwa 1/3 der Patienten zum Verlust der Gehfähigkeit führen kann. Die derzeitige Therapie für Menschen mit diesen Störungen basiert auf häufigen Mahlzeiten und einer fettarmen, sehr kohlenhydratreichen Ernährung. Eine starke Einschränkung des Nahrungsfetts kann zu einem iatrogenen Mangel an fettlöslichen Vitaminen führen. Vitamin E ist ein fettlösliches Vitamin, das in Speiseölen, Salatdressings und Nüssen vorkommt. Ein Vitamin-E-Mangel kann zu einer peripheren Neuropathie ähnlich der bei Personen mit LCHAD- und TFP-Mangel beschriebenen führen.

Hypothese: Personen mit LCHAD- oder TFP-Mangel haben aufgrund einer sehr fettarmen Ernährung einen Vitamin-E-Mangel. Vitamin-E-Mangel verschlimmert die bei dieser Krankheit beobachtete periphere Neuropathie. Eine hochdosierte Vitamin-E-Ergänzung wird den Vitamin-E-Mangel ausgleichen und die neurologische Funktion bei Personen mit LCHAD- oder TFP-Mangel verbessern.

Ziel: Messung der Vitamin-E-Konzentrationen und der neurologischen Funktion zu Studienbeginn bei 10 Probanden mit LCHAD- oder TFP-Mangel. Nach den Basismaßnahmen werden alle Probanden 6 Monate lang mit hochdosiertem Vitamin E (400 IE Kapseln 2-mal täglich) ergänzt. Vitamin-E-Konzentrationen und neurologische Funktionsstudien werden am Ende von 6 Monaten wiederholt. Die Daten vor und nach der Vitamin-E-Ergänzung werden durch den T-Test der Studenten verglichen.

Vitamin E fungiert als Antioxidans und wurde in mehreren großen Supplementierungsstudien verwendet. Die vom Institute of Medicine (IOM) als unbedenklich empfohlene obere Aufnahmegrenze beträgt 600 mg oder etwa 900 IE Vitamin E für Kinder im Alter von 9 bis 13 Jahren. Wir haben zuvor berichtet, dass die Nahrungsaufnahme dieses Vitamins bei Kindern mit LCHAD- und TFP-Mangel extrem niedrig war und ergänzt werden sollte (5). Ein iatrogener Vitamin-E-Mangel kann neuropathische Symptome bei Patienten mit LCHAD- oder TFP-Mangel verschlimmern und/oder beschleunigen. Diese offene Studie testet die Hypothese, dass hochdosiertes Vitamin E die neurologische Funktion bei Patienten mit LCHAD- und TFP-Mangel und progressiver peripherer Neuropathie verbessern wird.

Forschungsdesign und Methoden:

Gesamtdesign der Studie: Dies ist eine Open-Label-Ergänzungsstudie mit Vitamin E bei Probanden mit LCHAD- oder TFP-Mangel. Probanden, bei denen LCHAD oder TFP diagnostiziert wurden und die eine dokumentierte periphere Neuropathie aufweisen, werden zur Teilnahme rekrutiert. Eine nüchterne Basisblutprobe wird auf Plasma-Vitamin-E-Konzentrationen analysiert. Eine neurologische Untersuchung und Nervenleitungsstudien (NCV) werden von einem Neurologen als Basismessung der Neuropathie durchgeführt. Die Probanden beginnen mit einer hochdosierten Vitamin-E-Supplementierung für 6 Monate. Den Probanden werden 400 IE (268 mg) Kapseln zur Verfügung gestellt. Die Probanden werden angewiesen, zweimal täglich eine Kapsel zu den Mahlzeiten einzunehmen. Das Nahrungsergänzungsmittel wird besser aufgenommen, wenn es mit etwas Fett aus der Nahrung eingenommen wird. Am Ende der 2 Monate der Nahrungsergänzung wird eine weitere Blutprobe entnommen und auf Vitamin-E-Plasmakonzentrationen analysiert. Nach 6 Monaten wird eine 3. Blutprobe entnommen und die neurologischen Untersuchungen wiederholt. Unterschiede in Funktion und NCV gegenüber dem Ausgangswert werden mit den Plasma-Vitamin-E-Konzentrationen korreliert. Während der 6 Monate führen die Probanden 2 3-tägige Ernährungsprotokolle durch, um den Vitamin-E-Verbrauch aus Lebensmitteln abzuschätzen.

Blutmessungen: Die Probanden kommen nach einer nächtlichen Fastenzeit von mindestens 8 Stunden, aber nicht mehr als 12 Stunden zur Blutentnahme in die Klinik oder das Labor. Länger als 12 Stunden Fasten wird für Personen mit einer Fettsäureoxidationsstörung nicht empfohlen. Sechs Milliliter venöses Vollblut werden entnommen. Das Plasma wird abgetrennt und bis zur Analyse eingefroren. Die Proben erhalten im Labor des Hauptforschers einen eindeutigen Code und werden an das Labor von Dr. Traber in Corvallis, Oregon, versandt. Dr. Traber von der Oregon State University wird Plasma-Vitamin E und Vitamin-E-Metaboliten messen. Der Hauptforscher pflegt den Code, um Daten mit Patienteninformationen zu verknüpfen. Ergebnisse aus dem Labor von Dr. Traber werden an den Hauptforscher zur Datenanalyse zurückgemeldet.

Neurologische Untersuchungen: Es wird eine neurologische Standarduntersuchung durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf der sensorischen Untersuchung, der Untersuchung der Muskelschwäche und der tiefen Sehnenreflexuntersuchung liegt. Ein Elektromyogramm (EMG) und Untersuchungen der Nervenleitung werden ebenfalls durchgeführt. Für ein EMG wird eine Nadelelektrode durch die Haut in den Muskel eingeführt. Die von dieser Elektrode erfasste elektrische Aktivität wird auf einem Oszilloskop angezeigt und kann über einen Lautsprecher gehört werden. Die Beobachtung der Wellenformen durch den Arzt wird bestimmen, ob die elektrische Aktivität des Muskels normal ist oder ob eine pathologische Veränderung wie Denervation vorliegt. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit (NCV) ist ein Test der Geschwindigkeit von Signalen durch einen Nerv. Patches, sogenannte Oberflächenelektroden, ähnlich denen, die für das EKG verwendet werden, werden an verschiedenen Stellen auf der Haut über dem Nerv platziert. Jedes Pflaster gibt einen sehr schwachen elektrischen Impuls ab, der den Nerv stimuliert. Die resultierende elektrische Aktivität des Nervs wird von den anderen Elektroden aufgezeichnet. Der Abstand zwischen den Elektroden und die Zeit, die elektrische Impulse benötigen, um zwischen den Elektroden zu wandern, werden verwendet, um die Geschwindigkeit der Nervensignale zu bestimmen. Außerdem wird die Amplitude der elektrischen Entladung gemessen und die Zeit bestimmt, die der Impuls benötigt, um den Muskel-Nerven-Übergang zu überqueren. Die elektrische Prüfung betrifft sowohl die motorischen als auch die sensorischen Nerven.

Statistische Analyse: Der Unterschied in den Plasma-Vitamin-E-Konzentrationen und neurologischen Studien zwischen dem Ausgangswert und 6 Monaten wird durch den Student's T-Test verglichen. Die Korrelation zwischen neurologischen Ergebnissen und Plasma-Vitamin-E-Konzentrationen wird mit linearer Regression bewertet.