Bevacizumab, Pemetrexed-Dinatrium und Cisplatin oder Erlotinibhydrochlorid und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV. Eine multizentrische Phase-II-Studie einschließlich Biopsie im Fortschreiten (BIO-PRO-Studie).

EIGENSCHAFTEN DER KRANKHEIT:

• Histologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs der folgenden nicht-plattenepithelialen Subtypen:

  • Adenokarzinom
  • Bronchioloalveoläres Karzinom
  • Großzelliges Karzinom

• Erkrankung im Stadium IV, einschließlich einer der folgenden:

  • M1a (separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lappen, Tumor mit Pleuraknoten oder bösartiger Pleura- oder Perikarderguss)
  • M1b (Fernmetastasierung)
• Messbare Erkrankung, definiert als ≥ 1 Läsion (außerhalb der bestrahlten Bereiche), die gemäß RECIST 1.1 in ≥ 1 Dimension als ≥ 10 mm (≥ 15 mm bei Lymphknoten) gemessen werden kann
• Es muss eine in Paraffin eingebettete oder formalinfixierte diagnostische Biopsie vorliegen, die in den letzten 2 Monaten entnommen wurde
• Der EGFR-Mutationsstatus (mutiert oder Wildtyp) muss vom zentralen Pathologen in Basel bestätigt sein
• Muss einer Tumorbiopsie bei Fortschreiten zustimmen
• Keine intrathorakalen Tumoren, die in große Blutgefäße eindringen oder an diese angrenzen
• Keine ZNS-Metastasen durch obligatorischen CT-Scan (MRT innerhalb der letzten 3 Wochen ist akzeptabel)

PATIENTENMERKMALE:

• WHO-Leistungsstatus 0-1
• Hämoglobin ≥ 100 g/L
• ANC ≥ 1.500/mm³
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
• Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• ALT ≤ 3-fache ULN (≤ 5-fache ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Alkalische Phosphatase ≤ 3-fache ULN (≤ 5-fache ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Urinmessstab für Proteinurie < 2+
• Nicht schwanger oder stillend
• Negativer Schwangerschaftstest
• Fruchtbare Patienten müssen während und für 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Muss konform sein und über geografische Nähe verfügen, um eine ordnungsgemäße Bereitstellung und Nachverfolgung zu ermöglichen

• Keine aktiven Blutungen, einschließlich Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als hellrotes Blut von ≥ 5 ml pro Episode innerhalb der letzten 4 Wochen)

  • Leichte Hämoptysen sind zulässig
• Keine Vorerkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, außer bei ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ oder lokalisiertem, nicht-melanozytärem Hautkrebs
• Keine psychiatrische Störung, die das Verständnis von Informationen zu studienbezogenen Themen, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Beeinträchtigung der Compliance bei oraler Medikamenteneinnahme ausschließt

• Kein anderer medizinischer Zustand, der die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde oder eine Therapie mit Studienmedikamenten ausschließen könnte, einschließlich einer der folgenden:

  • Instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung
  • Aktive Infektion
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie (d. h. Blutdruck ≥ 150/100 mm Hg trotz optimaler medikamentöser Therapie)
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts in den letzten 3 Monaten
  • Vorgeschichte hämorrhagischer Störungen
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Erhebliche traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

• Siehe Krankheitsmerkmale
• Keine vorherige Chemotherapie oder molekulare zielgerichtete Therapie bei metastasierender Erkrankung (neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie zulässig, wenn sie vor > 6 Monaten beendet wird)
• Keine vorherige Strahlentherapie der zur Messung ausgewählten Läsion(en).
• Mindestens 30 Tage seit der vorherigen Gelbfieberimpfung
• Mindestens 30 Tage seit früheren experimentellen Arzneimitteln, einer Krebstherapie oder einer Behandlung in einer klinischen Studie
• Mehr als 28 Tage seit einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer offenen Biopsie
• Keine gleichzeitige orale, intravenöse oder subkutane Antikoagulanzien in voller Dosis (niedrig dosiertes Heparin oder Aspirin [≤ 325 mg p.o. täglich] erlaubt)
• Keine gleichzeitigen Kräuterextrakte oder Medikamente, die für die Verwendung mit Studienmedikamenten kontraindiziert sind
• Keine gleichzeitigen Ermittler
• Keine anderen gleichzeitigen antineoplastischen oder Antitumormittel, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder hormonelle Krebstherapie
• Kein gleichzeitiges Asasantin® (Acetylsalicylsäure und Dipyridamol) oder Plavix® (Clopidogrel-Bisulfat)

Einschlusskriterien

• Vor der Registrierung muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie einschließlich einer Tumorbiopsie bei Fortschreiten abgeben.
• Der Patient muss in der Lage sein, die Einverständniserklärung und die Informationen des Prüfers zur Studie zu verstehen.
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), vorherrschender nicht-Plattenepithelkarzinom (Adenokarzinom, bronchioloalveoläres Karzinom und großzelliges Karzinom), bestätigt durch den zentralen Pathologen in Basel.
• NSCLC-Stadium IV gemäß der 7. Ausgabe der TNM-Klassifikation, einschließlich M1a (separater Tumorknoten in einem kontralateralen Lappen, Tumor mit Pleuraknoten oder maligner Pleura- oder Perikarderguss) und/oder M1b (Fernmetastasierung).
• Neueste diagnostische Biopsie, paraffineingebettet oder nur formalinfixiert und ausreichend für weitere molekulare Analysen, wie vom zentralen Pathologen in Basel bestimmt.
• EGFR-Mutationsstatus bestimmt durch lokalen oder zentralen Pathologen in Basel.
• Vor Behandlungsbeginn werden EDTA-Blutproben (2 x 5 ml) für translationale Forschungsprojekte entnommen.
• WHO-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang 4).
• Alter ≥ 18 Jahre und geschäftsfähige Person.
• Messbare Krankheit, definiert als mindestens eine Läsion (außerhalb der bestrahlten Bereiche), die gemäß RECIST v1.1 in mindestens einer Dimension mit ≥ 10 mm (≥ 15 mm bei Lymphknoten) gemessen werden kann
• Angemessene hämatologische Werte: Hämoglobin ≥ 100 g/L, Neutrophile ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
• Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT und AP ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
• Ausreichende Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (nach der Formel von Cockroft-Gault)
• Urinmessstab für Proteinurie < 2+
• Frauen stillen nicht. Frauen im gebärfähigen Alter wenden wirksame Verhütungsmittel an (siehe 9.2.4 und 9.3.5). Sie sind nicht schwanger und verpflichten sich, während der Teilnahme an der Studie und in den darauffolgenden 12 Monaten nicht schwanger zu werden. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Aufnahme in die Studie ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Männer verpflichten sich, während der Teilnahme am Prozess und in den darauffolgenden zwölf Monaten kein Kind zu zeugen.
• Die Patientencompliance und die geografische Nähe ermöglichen eine ordnungsgemäße Einstufung und Nachsorge.

Ausschlusskriterien

• Diagnose von SCLC, vorwiegend Plattenepithelkarzinom (SCLC) (>50 % laut zentraler Pathologieprüfung) oder kombiniertem SCLC-NSCLC.
• Patienten mit intrathorakalen Tumoren, die in große Blutgefäße eindringen oder an diese angrenzen.
• Vorherige Chemotherapie oder molekulare gezielte Therapie bei metastasierender Erkrankung, mit Ausnahme der neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie, wenn diese 6 Monate vor der Registrierung abgebrochen wird. Vorherige Strahlentherapie der zur Messung ausgewählten Läsion(en).
• ZNS-Metastasen durch obligatorischen CT-Scan (MRT ist akzeptabel).
• Antikoagulation, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Heparin oder Aspirin (≤ 325 mg p.o. täglich).
• Aktive Blutung, einschließlich Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als hellrotes Blut von mindestens 5 ml pro Episode innerhalb der letzten 4 Wochen nach der Registrierung). Leichte Hämoptysen sind zulässig.
• Gelbfieberimpfung innerhalb der 30 Tage vor der Anmeldung.
• Frühere Malignität innerhalb von 5 Jahren mit Ausnahme eines ausreichend behandelten Zervixkarzinoms in situ oder lokalisiertem nicht-melanozytärem Hautkrebs.
• Psychiatrische Störung, die das Verständnis von Informationen zu studienbezogenen Themen, die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Beeinträchtigung der Compliance bei oraler Medikamenteneinnahme verhindert.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten oder einer anderen Krebstherapie, Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.
• Hinweise auf einen anderen medizinischen Zustand, der die Teilnahmefähigkeit des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder eine Therapie mit Prüfmedikamenten ausschließen könnte (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Infektion, unkontrollierter Diabetes mellitus; unkontrollierte arterielle Hypertonie ≥ 150/100 mmHg, Vorgeschichte eines Myokardinfarkts in den letzten 3 Monaten, Vorgeschichte von hämorrhagischen Störungen, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch)
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente.
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß der von Swissmedic genehmigten Produktinformation für die Verwendung mit den Prüfpräparaten kontraindiziert sind.