Bevacizumabe, Pemetrexede Dissódico e Cisplatina ou Cloridrato de Erlotinibe e Bevacizumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Estágio IV. Um estudo multicêntrico de Fase II incluindo biópsia na progressão (estudo BIO-PRO).

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente dos seguintes subtipos não escamosos:

  • Adenocarcinoma
  • Carcinoma bronquioloalveolar
  • Carcinoma de grandes células

• Doença em estágio IV, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • M1a (nódulo tumoral separado em um lobo contralateral, tumor com nódulos pleurais ou derrame pleural ou pericárdico maligno)
  • M1b (metástase à distância)
• Doença mensurável, definida como ≥ 1 lesão (fora das áreas irradiadas) que pode ser medida em ≥ 1 dimensão como ≥ 10 mm (≥ 15 mm no caso de linfonodos) de acordo com RECIST 1.1
• Biópsia diagnóstica embebida em parafina ou fixada em formalina coletada nos últimos 2 meses deve estar disponível
• Deve ter status de mutação EGFR (mutado ou tipo selvagem) confirmado pelo patologista central em Basel
• Deve consentir com a biópsia do tumor na progressão
• Sem tumores intratorácicos invadindo ou confinando os principais vasos sanguíneos
• Sem metástases no SNC por tomografia computadorizada obrigatória (ressonância magnética nas últimas 3 semanas é aceitável)

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

• Estado de desempenho da OMS 0-1
• Hemoglobina ≥ 100 g/L
• ANC ≥ 1.500/mm³
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• ALT ≤ 3 vezes o LSN (≤ 5 vezes o LSN se houver metástases hepáticas)
• Fosfatase alcalina ≤ 3 vezes o LSN (≤ 5 vezes o LSN se houver metástases hepáticas)
• Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min
• Vareta de urina para proteinúria < 2+
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por 12 meses após a conclusão da terapia do estudo
• Deve estar em conformidade e ter proximidade geográfica para permitir o preparo e acompanhamento adequados

• Sem sangramento ativo, incluindo hemoptise ≥ grau 2 (definido como sangue vermelho vivo de ≥ 5 mL por episódio nas últimas 4 semanas)

  • Hemoptise menor é permitida
• Sem malignidade prévia nos últimos 5 anos, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma localizado
• Nenhum transtorno psiquiátrico que impeça a compreensão de informações sobre tópicos relacionados ao estudo, dando consentimento informado ou interferindo na adesão à ingestão oral de drogas

• Nenhuma outra condição médica que prejudique a capacidade do paciente de participar do estudo ou possa impedir a terapia com os medicamentos do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada
  • infecção ativa
  • Diabetes mellitus descontrolado
  • Hipertensão arterial não controlada (ou seja, PA ≥ 150/100 mm Hg apesar da terapia médica ideal)
  • História de infarto do miocárdio nos últimos 3 meses
  • História de distúrbios hemorrágicos
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • Lesão traumática significativa nos últimos 28 dias
• Sem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer outro componente dos medicamentos em estudo

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

• Consulte as características da doença
• Nenhuma quimioterapia anterior ou terapia molecular direcionada para doença metastática (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante permitida se interrompida > 6 meses atrás)
• Nenhuma radioterapia prévia para lesão(ões) selecionada(s) para medição
• Pelo menos 30 dias desde a vacinação anterior contra a febre amarela
• Pelo menos 30 dias desde drogas experimentais anteriores, terapia anticancerígena ou tratamento em um ensaio clínico
• Mais de 28 dias desde procedimento cirúrgico importante ou biópsia aberta
• Sem anticoagulantes orais, intravenosos ou subcutâneos concomitantes de dose completa (baixa dose de heparina ou aspirina [≤ 325 mg p.o. diariamente] permitido)
• Nenhum extrato de ervas concomitante ou drogas contra-indicadas para uso com drogas experimentais
• Sem agentes de investigação simultâneos
• Nenhum outro agente antineoplásico ou antitumoral concomitante, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia anticancerígena hormonal
• Sem Asasantin® (ácido acetilsalicílico e dipiridamol) ou Plavix® (bissulfato de clopidogrel) concomitante

Critério de inclusão

• Antes do registro, o paciente deve dar consentimento informado por escrito para participação no estudo, incluindo biópsia do tumor na progressão.
• O paciente deve ter a capacidade de entender o consentimento informado e as informações fornecidas pelo investigador no estudo.
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), subtipo não escamoso predominante (adenocarcinoma, carcinoma bronquioloalveolar e carcinoma de grandes células) confirmado pelo patologista central em Basel.
• NSCLC estágio IV de acordo com a 7ª edição da classificação TNM, incluindo M1a (nódulo tumoral separado em lobo contralateral, tumor com nódulos pleurais ou derrame pleural ou pericárdico maligno) e/ou M1b (metástase à distância).
• Biópsia diagnóstica mais recente embebida em parafina ou apenas fixada em formalina e suficiente para análise molecular adicional, conforme determinado pelo patologista central em Basel.
• Status da mutação EGFR determinado pelo patologista local ou central em Basel.
• Amostras de sangue EDTA (2 x 5 mL) para projetos de pesquisa translacional serão coletadas antes do início do tratamento.
• Status de desempenho da OMS 0-1 (consulte o Apêndice 4).
• Idade ≥ 18 anos e pessoa legalmente competente.
• Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão (fora das áreas irradiadas) que pode ser medida em pelo menos uma dimensão como ≥ 10 mm (≥ 15 mm no caso de linfonodos) de acordo com RECIST v1.1
• Valores hematológicos adequados: Hemoglobina ≥ 100 g/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Função hepática adequada: Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, ALT e FA ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas)
• Função renal adequada: Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault)
• Vareta de urina para proteinúria < 2+
• As mulheres não estão amamentando. Mulheres com potencial para engravidar estão usando métodos contraceptivos eficazes (ver 9.2.4 e 9.3.5), não estão grávidas e concordam em não engravidar durante a participação no estudo e durante os 12 meses seguintes. Um teste de gravidez negativo antes da inclusão no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar. Os homens concordam em não ser pais de uma criança durante a participação no julgamento ou durante os 12 meses seguintes.
• A adesão do paciente e a proximidade geográfica permitem estadiamento e acompanhamento adequados.

Critério de exclusão

• Diagnóstico de SCLC, NSCLC predominantemente escamoso (> 50% por revisão patológica central) ou combinado SCLC-NSCLC.
• Pacientes com tumores intratorácicos invadindo ou adjacentes aos principais vasos sanguíneos.
• Quimioterapia anterior ou terapia alvo molecular para doença metastática, com exceção de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante se encerrada 6 meses antes do registro. Radioterapia prévia para lesão(ões) selecionada(s) para medição.
• Metástases no SNC por tomografia computadorizada obrigatória (ressonância magnética é aceitável).
• Anticoagulação, com exceção de heparina ou aspirina em baixa dose (≤ 325 mg p.o. diariamente).
• Sangramento ativo, incluindo hemoptise ≥ grau 2 (definido como sangue vermelho brilhante de pelo menos 5 mL por episódio nas últimas 4 semanas de registro). Hemoptise menor é permitida.
• Vacinação contra febre amarela nos 30 dias anteriores ao registro.
• Malignidade anterior em 5 anos, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma localizado.
• Transtorno psiquiátrico que impede a compreensão de informações sobre tópicos relacionados ao estudo, dando consentimento informado ou interferindo na adesão à ingestão de medicamentos orais.
• Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou outra terapia anticancerígena, tratamento em um estudo clínico dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Evidência de outra condição médica que prejudique a capacidade do paciente de participar do estudo ou que impeça a terapia com os medicamentos do estudo (por exemplo, doença respiratória, cardíaca, hepática ou renal instável ou descompensada, infecção ativa, diabetes mellitus descontrolada; hipertensão arterial não controlada ≥ 150/100 mmHg, história de infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, história de distúrbios hemorrágicos, ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea)
• Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do registro
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou hipersensibilidade a qualquer outro componente dos medicamentos em estudo.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contra-indicados para uso com os medicamentos em estudo, de acordo com as informações do produto aprovadas pela Swissmedic.