Бевацизумаб, пеметрексед динатрий и цисплатин или гидрохлорид эрлотиниба и бевацизумаб в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии. Многоцентровое исследование фазы II, включающее биопсию при прогрессировании (испытание BIO-PRO).

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:

• Гистологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого следующих неплоскоклеточных подтипов:

  • Аденокарцинома
  • Бронхиолоальвеолярная карцинома
  • Крупноклеточная карцинома

• Стадия IV заболевания, включая любое из следующего:

  • M1a (отдельный опухолевый узел в контралатеральной доле, опухоль с плевральными узлами или злокачественный плевральный или перикардиальный выпот)
  • M1b (отдаленные метастазы)
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как ≥ 1 поражение (за пределами облученных участков), которое может быть измерено в ≥ 1 измерении размером ≥ 10 мм (≥ 15 мм в случае лимфатических узлов) в соответствии с RECIST 1.1
• Должна быть доступна диагностическая биопсия, залитая парафином или формалином, собранная за последние 2 месяца.
• Должен иметь статус мутации EGFR (мутированный или дикий тип), подтвержденный центральным патологоанатомом в Базеле.
• Необходимо согласие на биопсию опухоли при прогрессировании
• Нет внутригрудных опухолей, прорастающих или примыкающих к крупным кровеносным сосудам
• Отсутствие метастазов в ЦНС при обязательной КТ (допустима МРТ в течение последних 3 недель)

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:

• Статус производительности ВОЗ 0-1
• Гемоглобин ≥ 100 г/л
• ANC ≥ 1500/мм³
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
• Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АЛТ ≤ 3 раза ВГН (≤ 5 раз ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Щелочная фосфатаза ≤ 3 раз выше ВГН (≤ 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени)
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
• Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Должен соответствовать требованиям и иметь географическую близость, чтобы обеспечить надлежащую постановку и последующее наблюдение.

• Отсутствие активного кровотечения, включая кровохарканье ≥ 2 степени (определяется как ярко-красная кровь ≥ 5 мл за эпизод в течение последних 4 недель)

  • Допускается незначительное кровохарканье
• Отсутствие предшествующих злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
• Отсутствие психического расстройства, препятствующего пониманию информации по темам, связанным с исследованием, дающего информированное согласие или препятствующего соблюдению режима приема пероральных препаратов

• Никакое другое заболевание, которое могло бы повлиять на способность пациента участвовать в исследовании или могло бы исключить терапию исследуемыми препаратами, включая любое из следующего:

  • Нестабильная или некомпенсированная дыхательная, сердечная, печеночная или почечная недостаточность
  • Активная инфекция
  • Неконтролируемый сахарный диабет
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. АД ≥ 150/100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию)
  • Инфаркт миокарда в анамнезе за последние 3 мес.
  • История геморрагических расстройств
  • Незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Значительная травма в течение последних 28 дней
• Нет известной гиперчувствительности к пробным препаратам или к любому другому компоненту пробных препаратов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• См. Характеристики заболевания
• Отсутствие предшествующей химиотерапии или молекулярно-таргетной терапии метастатического заболевания (неоадъювантная или адъювантная химиотерапия разрешена, если она была прекращена > 6 месяцев назад)
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии поражений, выбранных для измерения
• Не менее 30 дней после предыдущей вакцинации против желтой лихорадки
• Не менее 30 дней после предшествующих экспериментальных препаратов, противоопухолевой терапии или лечения в клинических испытаниях.
• Более 28 дней после крупного хирургического вмешательства или открытой биопсии
• Отсутствие одновременных полных доз пероральных, внутривенных или подкожных антикоагулянтов (разрешены низкие дозы гепарина или аспирина [≤ 325 мг перорально в день])
• Нет сопутствующих растительных экстрактов или лекарств, противопоказанных для использования с пробными препаратами.
• Нет параллельных исследуемых агентов
• Отсутствие других одновременных противоопухолевых или противоопухолевых средств, включая химиотерапию, иммунотерапию или гормональную противораковую терапию.
• Нет одновременного использования Asasantin® (ацетилсалициловая кислота и дипиридамол) или Plavix® (клопидогрель бисульфат)

Критерии включения

• Перед регистрацией пациент должен дать письменное информированное согласие на участие в исследовании, включая биопсию опухоли при прогрессировании.
• Пациент должен иметь возможность понимать информированное согласие и информацию, предоставленную исследователем в ходе исследования.
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), преобладающий неплоскоклеточный подтип (аденокарцинома, бронхиолоальвеолярная карцинома и крупноклеточная карцинома), подтвержденный центральным патологоанатомом в Базеле.
• НМРЛ IV стадии по 7-му изданию классификации TNM, включая М1а (отдельный опухолевый узел в контралатеральной доле, опухоль с плевральными узлами или злокачественный плевральный или перикардиальный выпот) и/или М1b (отдаленные метастазы).
• Самая последняя диагностическая биопсия, залитая парафином или только фиксированная формалином и достаточная для дальнейшего молекулярного анализа, как определено центральным патологоанатомом в Базеле.
• Статус мутации EGFR определяется местным или центральным патологоанатомом в Базеле.
• Образцы крови с ЭДТА (2 x 5 мл) для трансляционных исследовательских проектов будут взяты до начала лечения.
• Статус эффективности ВОЗ 0–1 (см. Приложение 4).
• Возраст ≥ 18 лет и дееспособное лицо.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение (за пределами облученных участков), которое может быть измерено хотя бы в одном измерении размером ≥ 10 мм (≥ 15 мм в случае лимфатических узлов) в соответствии с RECIST v1.1
• Адекватные гематологические показатели: гемоглобин ≥ 100 г/л, нейтрофилы ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Адекватная функция печени: билирубин ≤ 1,5 х ВГН, АЛТ и АТ ≤ 3 х ВГН (≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень)
• Адекватная функция почек: Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+
• Женщины не кормят грудью. Женщины с детородным потенциалом используют эффективные методы контрацепции (см. 9.2.4 и 9.3.5), не беременны и соглашаются не беременеть во время участия в исследовании и в течение 12 месяцев после него. Отрицательный тест на беременность перед включением в исследование требуется для всех женщин с детородным потенциалом. Мужчины соглашаются не заводить ребенка во время участия в испытании или в течение 12 месяцев после него.
• Приверженность пациентов и географическая близость позволяют правильно определить стадию и последующее наблюдение.

Критерий исключения

• Диагноз SCLC, преимущественно плоскоклеточный NSCLC (> 50% по центральному обзору патологии) или комбинированный SCLC-NSCLC.
• Пациенты с внутригрудными опухолями, прорастающими или примыкающими к крупным кровеносным сосудам.
• Предыдущая химиотерапия или молекулярная таргетная терапия метастатического заболевания, за исключением неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, если она была прекращена за 6 месяцев до регистрации. Предварительная лучевая терапия поражений, выбранных для измерения.
• Метастазы в ЦНС при обязательном КТ (допустимо МРТ).
• Антикоагулянты, за исключением низких доз гепарина или аспирина (≤ 325 мг перорально ежедневно).
• Активное кровотечение, включая кровохарканье ≥ 2 степени (определяется как ярко-красная кровь объемом не менее 5 мл за эпизод в течение последних 4 недель после регистрации). Допускается незначительное кровохарканье.
• Прививка от желтой лихорадки за 30 дней до регистрации.
• Предыдущее злокачественное новообразование в течение 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
• Психическое расстройство, препятствующее пониманию информации по темам, связанным с испытаниями, дающее информированное согласие или препятствующее соблюдению режима приема пероральных препаратов.
• Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами или другой противораковой терапией, лечение в рамках клинического исследования в течение 30 дней до начала исследования.
• Доказательства другого медицинского состояния, которое может повлиять на способность пациента участвовать в исследовании или может помешать терапии исследуемыми препаратами (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, сердечные, печеночные или почечные заболевания, активная инфекция, неконтролируемый сахарный диабет; неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 150/100 мм рт.ст., перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 3 мес, геморрагические нарушения в анамнезе, незаживающая рана, язва или перелом кости)
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до регистрации
• Известная гиперчувствительность к пробным препаратам или гиперчувствительность к любому другому компоненту пробных препаратов.
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с пробными препаратами в соответствии с одобренной Swissmedic информацией о продукте.