Bevacizumab, pemetrexed disodium a cisplatina nebo erlotinib hydrochlorid a bevacizumab v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV. Multicentrická studie fáze II včetně biopsie při progresi (zkouška BIO-PRO).

CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:

• Histologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic následujících neskvamózních podtypů:

  • Adenokarcinom
  • Bronchioloalveolární karcinom
  • Velkobuněčný karcinom

• Onemocnění stadia IV včetně kteréhokoli z následujících:

  • M1a (oddělený nádorový uzel v kontralaterálním laloku, nádor s pleurálními uzly nebo maligní pleurální či perikardiální výpotek)
  • M1b (vzdálená metastáza)
• Měřitelné onemocnění, definované jako ≥ 1 léze (mimo ozařované oblasti), kterou lze změřit v ≥ 1 rozměru jako ≥ 10 mm (≥ 15 mm v případě lymfatických uzlin) podle RECIST 1.1
• Musí být k dispozici diagnostická biopsie zalitá v parafínu nebo fixovaná ve formalínu odebraná v posledních 2 měsících
• Musí mít status mutace EGFR (mutovaný nebo divoký typ) potvrzený centrálním patologem v Basileji
• Musí souhlasit s biopsií nádoru při progresi
• Žádné nitrohrudní nádory napadající nebo přiléhající k hlavním krevním cévám
• Žádné metastázy do CNS při povinném CT vyšetření (MRI za poslední 3 týdny je přijatelné)

CHARAKTERISTIKA PACIENTA:

• Stav výkonnosti WHO 0-1
• Hemoglobin ≥ 100 g/l
• ANC ≥ 1 500/mm³
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
• Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• ALT ≤ 3krát ULN (≤ 5krát ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Alkalická fosfatáza ≤ 3krát ULN (≤ 5krát ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Měrka moči na proteinurii < 2+
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Fertilní pacientky musí během studijní terapie a 12 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci
• Musí být v souladu a musí mít geografickou blízkost, aby bylo možné řádně zinscenovat a sledovat

• Žádné aktivní krvácení, včetně hemoptýzy ≥ 2. stupně (definované jako jasně červená krev ≥ 5 ml na epizodu během posledních 4 týdnů)

  • Menší hemoptýza je povolena
• Žádná předchozí malignita za posledních 5 let, kromě adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže
• Žádná psychiatrická porucha, která by bránila porozumění informacím o tématech souvisejících se studiem, poskytnutí informovaného souhlasu nebo narušení dodržování pravidel pro perorální příjem drog

• Žádný jiný zdravotní stav, který by zhoršoval schopnost pacienta účastnit se studie nebo by mohl bránit léčbě zkušebními léky, včetně některého z následujících:

  • Nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin
  • Aktivní infekce
  • Nekontrolovaný diabetes mellitus
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK ≥ 150/100 mm Hg navzdory optimální lékařské terapii)
  • Anamnéza infarktu myokardu v posledních 3 měsících
  • Historie hemoragických poruch
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Významné traumatické zranění za posledních 28 dní
• Žádná známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo na jakoukoli jinou složku zkoušených léků

PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:

• Viz Charakteristika onemocnění
• Žádná předchozí chemoterapie nebo molekulárně cílená léčba metastatického onemocnění (neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie povolena, pokud byla ukončena před > 6 měsíci)
• Žádná předchozí radioterapie lézí vybraných pro měření
• Nejméně 30 dní od předchozího očkování proti žluté zimnici
• Alespoň 30 dní od předchozích experimentálních léků, protinádorové terapie nebo léčby v klinické studii
• Více než 28 dní od velkého chirurgického zákroku nebo otevřené biopsie
• Nejsou povoleny žádné souběžné plné dávky perorálních, intravenózních nebo subkutánních antikoagulancií (nízká dávka heparinu nebo aspirinu [≤ 325 mg p.o. denně])
• Žádné souběžné bylinné extrakty nebo léky kontraindikované pro použití se zkušebními léky
• Žádné souběžné vyšetřovací látky
• Žádné další souběžné protinádorové nebo protinádorové látky, včetně chemoterapie, imunoterapie nebo hormonální protinádorové terapie
• Žádný souběžný Asasantin® (kyselina acetylsalicylová a dipyridamol) nebo Plavix® (klopidogrel bisulfát)

Kritéria pro zařazení

• Před registrací musí pacient dát písemný informovaný souhlas s účastí ve studii včetně biopsie nádoru při progresi.
• Pacient musí být schopen porozumět informovanému souhlasu a informacím poskytnutým zkoušejícím ve studii.
• Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), převládající neskvamózní podtyp (adenokarcinom, bronchioloalveolární karcinom a velkobuněčný karcinom), potvrzený centrálním patologem v Basileji.
• NSCLC stadium IV podle 7. vydání TNM klasifikace, včetně M1a (samostatný nádorový uzel v kontralaterálním laloku, nádor s pleurálními uzly nebo maligní pleurální či perikardiální výpotek) a/nebo M1b (vzdálená metastáza).
• Nejnovější diagnostická biopsie zalitá v parafínu nebo pouze fixovaná ve formalínu a dostatečná pro další molekulární analýzu, jak stanovil centrální patolog v Basileji.
• Stav mutace EGFR stanovený místním nebo centrálním patologem v Basileji.
• Před zahájením léčby budou odebrány vzorky krve EDTA (2 x 5 ml) pro projekty translačního výzkumu.
• Stav výkonnosti podle WHO 0-1 (viz Příloha 4).
• Věk ≥ 18 let a osoba způsobilá k právním úkonům.
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze (mimo ozařované oblasti), kterou lze změřit alespoň v jednom rozměru jako ≥ 10 mm (≥ 15 mm v případě lymfatických uzlin) podle RECIST v1.1
• Adekvátní hematologické hodnoty: Hemoglobin ≥ 100 g/l, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Přiměřená funkce jater: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT a AP ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
• Přiměřená funkce ledvin: Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle vzorce Cockroft-Gault)
• Měrka moči na proteinurii < 2+
• Ženy nekojí. Ženy ve fertilním věku používají účinnou antikoncepci (viz 9.2.4 a 9.3.5), nejsou těhotné a souhlasí s tím, že během účasti ve studii a 12 měsíců poté neotěhotní. Negativní těhotenský test před zařazením do studie je vyžadován u všech žen ve fertilním věku. Muži souhlasí s tím, že během účasti na soudním řízení ani během 12 měsíců po něm nezplodí dítě.
• Poddajnost pacienta a geografická blízkost umožňují správné stanovení stadia a sledování.

Kritéria vyloučení

• Diagnóza SCLC, převážně skvamózního NSCLC (>50 % podle centrálního patologického přehledu) nebo kombinované SCLC-NSCLC.
• Pacienti s intratorakálními nádory napadajícími nebo přiléhajícími k hlavním krevním cévám.
• Předchozí chemoterapie nebo molekulárně cílená léčba metastatického onemocnění, s výjimkou neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie, pokud byla ukončena 6 měsíců před registrací. Před radioterapií lézí vybraným pro měření.
• Metastázy do CNS povinným CT vyšetřením (MRI je přijatelné).
• Antikoagulace, s výjimkou nízké dávky heparinu nebo aspirinu (≤ 325 mg p.o. denně).
• Aktivní krvácení, včetně hemoptýzy ≥ 2. stupně (definované jako jasně červená krev o objemu alespoň 5 ml na epizodu během posledních 4 týdnů od registrace). Menší hemoptýza je povolena.
• Očkování proti žluté zimnici do 30 dnů před registrací.
• Předchozí malignita do 5 let s výjimkou adekvátně léčeného cervikálního karcinomu in situ nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže.
• Psychiatrická porucha bránící porozumění informacím o tématech souvisejících se studiem, poskytování informovaného souhlasu nebo narušující dodržování pravidel pro perorální příjem drog.
• Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo jinou protinádorovou terapií, léčba v klinické studii do 30 dnů před vstupem do studie.
• Důkazy o jiném zdravotním stavu, který by zhoršoval schopnost pacienta účastnit se hodnocení nebo by mohl bránit léčbě zkoušenými léky (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, srdeční, jaterní nebo renální onemocnění, aktivní infekce, nekontrolovaný diabetes mellitus; nekontrolovaná arteriální hypertenze ≥ 150/100 mmHg, infarkt myokardu v posledních 3 měsících v anamnéze, hemoragické poruchy v anamnéze, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti)
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před registrací
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo přecitlivělost na jakoukoli jinou složku zkoušených léčiv.
• Jakékoli souběžně podávané léky kontraindikované pro použití se zkušebními léky podle informací o produktu schváleném společností Swissmedic.