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Eine Studie über die Auswirkungen von RoActemra/Actemra (Tocilizumab) auf Neutrophile bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf biologische und/oder nicht-biologische DMARDs ansprechen.

11. November 2014 aktualisiert von: Hoffmann-La Roche

Eine 52-wöchige, offene Single-Center-Studie zur Bewertung der Neutrophilenfunktion und der Überlebenseffekte von Tocilizumab (TCZ) bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) vor dem Hintergrund nicht-biologischer DMARDs, die auf aktuelle nicht-biologische DMARDs unzureichend ansprechen /oder Anti-TNF-Therapie

In dieser offenen, einarmigen Studie wird die Wirkung von RoActemra/Actemra (Tocilizumab) auf Neutrophile untersucht und die Sicherheit sowie das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit RoActemra/Actemra bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis überwacht, die auf aktuelle biologische oder nicht-medikamentöse Behandlungen unzureichend ansprechen. biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs). Die Patienten erhalten RoActemra/Actemra in einer Dosis von 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit ihrem aktuellen nicht-biologischen DMARD. Die voraussichtliche Dauer der Studienbehandlung beträgt 52 Wochen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

21

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Patienten, >/= 18 Jahre alt
  • Mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis mit einer Dauer von >/= 6 Monaten
  • DAS28 >/= 3,2 beim Screening und bei Studienbeginn
  • Unzureichende Reaktion auf biologische oder nichtbiologische DMARDs
  • Biologische DMARDs müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden (ca. 5 Halbwertszeiten für den Wirkstoff).
  • Wenn Sie mit einem nicht-biologischen DMARD fortfahren, sollte die Dosis mindestens 8 Wochen lang stabil bleiben
  • Orale Kortikosteroide müssen mindestens 25 von 28 Tagen vor Studienbeginn in stabiler Dosis verabreicht worden sein

Ausschlusskriterien:

  • Größere Operation (einschließlich Gelenkoperation) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder keine Genesung von einer früheren Operation
  • Andere rheumatische Autoimmunerkrankungen als RA
  • Funktionsklasse IV gemäß der Klassifikation des American College of Rheumatology (ACR).
  • Vorgeschichte oder aktuelle entzündliche Gelenkerkrankung außer RA
  • Vorherige Behandlung mit zelldepletierenden Therapien
  • Intraartikuläre oder parenterale Kortikosteroide innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
  • Aktive Infektion oder wiederkehrende Infektionen in der Vorgeschichte
  • Positiv für HIV oder Hepatitis B oder C
  • Anamnese oder aktueller primärer oder sekundärer Immundefekt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einarmig
Arzneimittel: Tocilizumab [RoActemra/Actemra]
8 mg/kg iv alle 4 Wochen, 52 Wochen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Mittlerer Prozentsatz der Zellen, die sich bei Apoptose positiv für die Annexin-V-Bindung färben
Zeitfenster: Besuche 2, 3, 5 und 8 (Basislinie und Wochen 4, 12 und 24)
Alternde Neutrophile verlagern Phosphatidylserin in den frühen Stadien der Apoptose vom inneren Blättchen der Plasmamembran zum äußeren Blättchen. Diese Translokation kann aufgrund der Affinität von Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-markiertem Annexin V zur Bindung von freiliegendem Phosphatidylserin gemessen werden. Zellen, die positiv auf die Annexin-V-Bindung reagieren, sind apoptotisch. Nach 4 Stunden (hrs) und 20 Stunden wurden stimulierte Proben und Kontrollproben auf Apoptoseniveaus analysiert.
Besuche 2, 3, 5 und 8 (Basislinie und Wochen 4, 12 und 24)
Mittlerer Prozentsatz der Zellen, die sich positiv auf Annexin V-Bindung mit dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) färben
Zeitfenster: Besuche 2, 3, 5 und 8 (Basislinie und Wochen 4, 12 und 24)
Alternde Neutrophile verlagern Phosphatidylserin in den frühen Stadien der Apoptose vom inneren Blättchen der Plasmamembran zum äußeren Blättchen. Diese Translokation kann aufgrund der Affinität von FITC-markiertem Annexin V zur Bindung von exponiertem Phosphatidylserin gemessen werden. Zellen, die positiv auf die Annexin-V-Bindung reagieren, sind apoptotisch. Nach 4 Stunden und 20 Stunden wurden stimulierte Proben und Kontrollproben auf Apoptoseniveaus analysiert. GM-CSF ist ein Wirkstoff, der die Apoptose verzögert. Der Prozentsatz der Zellen, die in Gegenwart oder Abwesenheit von GM-CSF (GM-CSF verzögert oder konstitutiv) positiv auf Annexin V-Bindung gefärbt waren, wurde mittels Durchflusszytometrie bestimmt.
Besuche 2, 3, 5 und 8 (Basislinie und Wochen 4, 12 und 24)
Mittlere Fluoreszenzintensität von CD11b auf der Neutrophilenoberfläche
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markierten Antikörpern gegen CD11b inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer stärkeren Adhäsion, Migration und Aufnahme komplementopsonisierter Partikel.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Fluoreszenzintensität von CD18 auf der Oberfläche von Neutrophilen
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markierten Antikörpern gegen CD18 inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer stärkeren Adhäsion, Migration und Aufnahme komplementopsonisierter Partikel.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Fluoreszenzintensität von CD62L (L-Selectin) auf der Neutrophilenoberfläche
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markiertem Antikörper gegen CD62L (L-Selectin) inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer stärkeren Adhäsion von Neutrophilen an den Gefäßwänden.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Fluoreszenzintensität von CD63 auf der Oberfläche von Neutrophilen
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markiertem Antikörper gegen CD63b inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer stärkeren azurophilen Degranulation, einem Indikator für eine stärkere Abtötung von Mikroben.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Fluoreszenzintensität des Interleukin-6-Rezeptors (Il-6R) auf der Neutrophilenoberfläche
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markiertem Antikörper gegen IL-6R inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer größeren Dichte des membrangebundenen IL-6-Rezeptors.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Fluoreszenzintensität des membrangebundenen Tumornekrosefaktors Alpha (mTNFα) auf der Oberfläche von Neutrophilen
Zeitfenster: Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Neutrophile wurden mit markiertem Antikörper gegen mTNF inkubiert. Zur Bestimmung der mittleren Fluoreszenzintensität wurde Durchflusszytometrie verwendet. Eine stärkere Fluoreszenz korreliert mit einer größeren Dichte an membrangebundenem TNF.
Besuche 2, 3 und 5 (Basislinie und Wochen 4 und 12)
Mittlere Chemilumineszenz (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC]) der Produktion neutrophiler reaktiver Spezies unter Verwendung von Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP)-Stimulation
Zeitfenster: Besuch 2, 3, 5 und 8 (Ausgangswert und Vordosierung in den Wochen 4, 12 und 24)
Bei Verwendung von Luminol als Substrat für reaktive Oxidationsmittel kommt es zu einer chemischen Reaktion, die zur Photonenemission (Chemilumineszenz) führt. Die fMLP-Stimulation wird durch den fMLP-Rezeptor auf der Zelloberfläche vermittelt. Die fMLP-Reaktion wird nur bei geprimten Neutrophilen beobachtet und die Reaktion ist ein Maß für das In-vivo-Priming. Messungen reaktiver Sauerstoffspezies werden als Gesamtchemilumineszenz oder AUC berechnet.
Besuch 2, 3, 5 und 8 (Ausgangswert und Vordosierung in den Wochen 4, 12 und 24)
Mittlere Chemilumineszenz (AUC) der Produktion neutrophiler reaktiver Spezies unter Verwendung von Phorbol-12-Myristat-13-Acetat (PMA)-Stimulation
Zeitfenster: Besuch 2, 3, 5 und 8 (Ausgangswert und Vordosierung in den Wochen 4, 12 und 24)
Bei Verwendung von Luminol als Substrat für reaktive Oxidationsmittel kommt es zu einer chemischen Reaktion, die zur Photonenemission (Chemilumineszenz) führt. PMA ist ein rezeptorunabhängiger Stimulator des Atemstoßes und die PMA-Reaktion misst die Gesamtkapazität von Neutrophilen, reaktive Oxidationsmittel zu erzeugen. Messungen reaktiver Sauerstoffspezies werden als Gesamtchemilumineszenz oder AUC berechnet.
Besuch 2, 3, 5 und 8 (Ausgangswert und Vordosierung in den Wochen 4, 12 und 24)
Prozentsatz der Neutrophilen, die positiv für die Aufnahme von Propidiumiodid (PI)-markiertem Staphylococcus Aureus (S. Aureus) sind
Zeitfenster: Besuch 2, 3, 5 und 8 (Grundlinie und Wochen 4, 12 und 24)
S. aureus wurden durch Hitze abgetötet, dann mit PI markiert und mit AB-Serum (SAPI) opsonisiert. Anschließend wurde S. aureus mit den Neutrophilen 30 Minuten lang bei 37 Grad Celsius inkubiert. Die Neutrophilen wurden gewaschen, dann wurde der Prozentsatz der für markierten S. aureus positiven (d. h. phagozytierten) Zellen mittels Durchflusszytometrie berechnet. Ein höherer Prozentsatz repräsentierte eine aktivere Phagozytose.
Besuch 2, 3, 5 und 8 (Grundlinie und Wochen 4, 12 und 24)
Prozentsatz der Neutrophilen, die positiv auf Dihydrorhodamin-123 (DHR)-Oxidation reagieren
Zeitfenster: Besuch 2, 3, 5 und 8 (Grundlinie und Wochen 4, 12 und 24)
Die Phagozytose kann durch Inkubation von Neutrophilen mit PI-markiertem, durch Hitze abgetötetem S. aureus nach 30-minütiger Inkubation gemessen werden. Neutrophile werden zusammen mit DHR inkubiert, das durch die Produkte des Atemstoßes, der während der Phagozytose entsteht, oxidiert wird. Die Fluoreszenz kann dann mittels Durchflusszytometrie gemessen werden.
Besuch 2, 3, 5 und 8 (Grundlinie und Wochen 4, 12 und 24)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Krankheitsaktivitäts-Score basierend auf der 28-Gelenk-Zählung (DAS28)
Zeitfenster: Screening, Baseline und Wochen 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 und 52
Der DAS28 ist ein kombinierter Index zur Messung der Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis. Der Index umfasst die Anzahl der geschwollenen und empfindlichen Gelenke, die Akutphasenreaktion (Erythrozytensedimentationsrate [ESR] oder C-reaktives Protein [CRP]) und den allgemeinen Gesundheitszustand. Das DAS28, das eine Anzahl von 28 Gelenken verwendet, ist vom ursprünglichen DAS abgeleitet, das eine Anzahl von 44 geschwollenen Gelenken umfasst. Die DAS28-Skala reicht von 0 bis 10, wobei höhere Werte eine höhere Krankheitsaktivität bedeuten.
Screening, Baseline und Wochen 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 und 52
Prozentsatz der Teilnehmer mit akzeptablen und nicht akzeptablen Nutzen-Risiko-Bewertungen
Zeitfenster: Wochen 12, 24 und 36
Nutzen:Risiko wurde auf Teilnehmerebene definiert. Es wurde als akzeptabel angesehen, wenn die DAS28-Verbesserung zumindest eine moderate Reaktion der European League Against Rheumatism (EULAR) darstellte. Die Risiken basierten auf dem Profil bekannter unerwünschter Ereignisse (UE) von Tocilizumab und nicht auf den tatsächlichen UEs, die jeder Teilnehmer erlebte
Wochen 12, 24 und 36

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. September 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. September 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. September 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

13. November 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. November 2014

Zuletzt verifiziert

1. November 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ML25243
  • 2010-018331-18

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