Un estudio de los efectos de RoActemra/Actemra (Tocilizumab) sobre los neutrófilos en pacientes con artritis reumatoide activa que tienen una respuesta inadecuada a los FARME biológicos y/o no biológicos.
11 de noviembre de 2014 actualizado por: Hoffmann-La Roche
Un estudio abierto, de un solo centro, de 52 semanas para evaluar la función de los neutrófilos y los efectos de supervivencia de tocilizumab (TCZ) en pacientes con artritis reumatoide activa (AR) en FARME no biológicos de fondo que tienen una respuesta inadecuada a los FARME no biológicos actuales y /o Terapia Anti-TNF
Este estudio abierto de un solo grupo evaluará el efecto de RoActemra/Actemra (tocilizumab) sobre los neutrófilos y controlará la seguridad y el riesgo-beneficio del tratamiento con RoActemra/Actemra en pacientes con artritis reumatoide activa que tienen una respuesta inadecuada a los tratamientos biológicos o no actuales. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) biológicos.
Los pacientes recibirán RoActemra/Actemra a una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas, ya sea como monoterapia o en combinación con su DMARD no biológico actual.
El tiempo previsto para el tratamiento del estudio es de 52 semanas.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
21
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Liverpool, Reino Unido, L9 7AL
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes adultos, >/= 18 años de edad
- Artritis reumatoide activa de moderada a grave de >/= 6 meses de duración
- DAS28 >/= 3,2 en la selección y al inicio
- Respuesta inadecuada a FARME biológicos o no biológicos
- Los DMARD biológicos deben retirarse (aproximadamente 5 vidas medias para el agente) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Si continúa con un DMARD no biológico, la dosis debe ser estable durante al menos 8 semanas
- Los corticosteroides orales deben haber estado en una dosis estable durante al menos 25 de los 28 días antes de la línea base
Criterio de exclusión:
- Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas previas a la selección o no recuperada de una cirugía previa
- Enfermedad autoinmune reumática distinta de la AR
- Clase funcional IV según lo definido por la clasificación del American College of Rheumatology (ACR)
- Antecedentes previos o actual de enfermedad articular inflamatoria distinta de la AR
- Tratamiento previo con cualquier terapia que agote las células
- Corticosteroides intraarticulares o parenterales dentro de las 4 semanas anteriores al inicio
- Infección activa o antecedentes de infección recurrente
- Positivo para VIH o hepatitis B o C
- Antecedentes o inmunodeficiencia primaria o secundaria actual
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo único
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8 mg/kg iv cada 4 semanas, 52 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje medio de células con tinción positiva para unión de anexina V en apoptosis
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Los neutrófilos envejecidos translocan la fosfatidilserina de la valva interna de la membrana plasmática a la valva externa durante las primeras etapas de la apoptosis.
Esta translocación se puede medir debido a la afinidad de la anexina V marcada con isotiocianato de fluoresceína (FITC) para unirse a la fosfatidilserina expuesta.
Las células que se tiñen de forma positiva a la unión de anexina V son apoptóticas.
A las 4 horas (hrs) y 20 hrs, las muestras estimuladas y de control se analizaron para determinar los niveles de apoptosis.
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Visitas 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Porcentaje medio de células con tinción positiva para la unión de anexina V con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Los neutrófilos envejecidos translocan la fosfatidilserina de la valva interna de la membrana plasmática a la valva externa durante las primeras etapas de la apoptosis.
Esta translocación se puede medir debido a la afinidad de la anexina V marcada con FITC para unirse a la fosfatidilserina expuesta.
Las células que se tiñen de forma positiva a la unión de anexina V son apoptóticas.
A las 4 hy 20 h, las muestras estimuladas y de control se analizaron para determinar los niveles de apoptosis.
GM-CSF es un agente que retrasa la apoptosis.
El porcentaje de células que se tiñeron de forma positiva para la unión de anexina V en presencia o ausencia de GM-CSF (GM-CSF retrasado o constitutivo) se determinó mediante citometría de flujo.
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Visitas 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Intensidad media de fluorescencia de CD11b en la superficie de neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpos marcados contra CD11b.
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor adhesión, migración e ingestión de partículas opsonizadas con complemento.
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Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Intensidad media de fluorescencia de CD18 en la superficie de neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpos marcados contra CD18.
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor adhesión, migración e ingestión de partículas opsonizadas con complemento.
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Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Intensidad media de fluorescencia de CD62L (selectina L) en la superficie de neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Línea base y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpo marcado contra CD62L (selectina L).
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor adhesión de los neutrófilos a las paredes de los vasos.
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Visitas 2, 3 y 5 (Línea base y Semanas 4 y 12)
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Intensidad media de fluorescencia de CD63 en la superficie de neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpo marcado contra CD63b.
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor desgranulación azurófila, un indicador de una mayor eliminación de microbios.
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Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Intensidad media de fluorescencia del receptor de interleucina-6 (Il-6R) en la superficie de neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpo marcado contra IL-6R.
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor densidad del receptor de IL-6 unido a la membrana.
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Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Intensidad de fluorescencia media del factor alfa de necrosis tumoral unido a la membrana (mTNFα) en la superficie de los neutrófilos
Periodo de tiempo: Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Los neutrófilos se incubaron con anticuerpo marcado contra mTNF.
Se usó citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia media.
Una mayor fluorescencia se correlaciona con una mayor densidad de TNF unido a la membrana.
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Visitas 2, 3 y 5 (Inicio y Semanas 4 y 12)
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Quimioluminiscencia media (área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC]) de la producción de especies reactivas de neutrófilos mediante la estimulación con formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP)
Periodo de tiempo: Visita 2, 3, 5 y 8 (Línea base y predosis en las Semanas 4, 12 y 24)
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Usando luminol como sustrato para oxidantes reactivos, se produce una reacción química que resulta en la emisión de fotones (quimioluminiscencia). La estimulación de fMLP está mediada a través del receptor fMLP en la superficie celular.
La respuesta de fMLP solo se observa en neutrófilos cebados y la respuesta es una medida del cebado in vivo.
Las mediciones de especies reactivas de oxígeno se calculan como quimioluminiscencia total o AUC.
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Visita 2, 3, 5 y 8 (Línea base y predosis en las Semanas 4, 12 y 24)
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Quimioluminiscencia media (AUC) de la producción de especies reactivas de neutrófilos mediante la estimulación con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA)
Periodo de tiempo: Visita 2, 3, 5 y 8 (Línea base y predosis en las Semanas 4, 12 y 24)
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Usando luminol como sustrato para oxidantes reactivos, se produce una reacción química que resulta en la emisión de fotones (quimioluminiscencia).
PMA es un estimulador independiente del receptor del estallido respiratorio y la respuesta de PMA mide la capacidad total de los neutrófilos para generar oxidantes reactivos.
Las mediciones de especies reactivas de oxígeno se calculan como quimioluminiscencia total o AUC.
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Visita 2, 3, 5 y 8 (Línea base y predosis en las Semanas 4, 12 y 24)
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Porcentaje de neutrófilos positivos para la captación de Staphylococcus aureus (S. aureus) marcado con yoduro de propidio (PI)
Periodo de tiempo: Visita 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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S. aureus se eliminó por calor, luego se marcó con PI y se opsonizó con suero AB (SAPI).
Luego se incubó S. aureus con los neutrófilos durante 30 minutos a 37 grados Celsius.
Se lavaron los neutrófilos y luego se calculó el porcentaje de células positivas para el S. aureus marcado (es decir, fagocitadas) mediante citometría de flujo.
Un mayor porcentaje representó una fagocitosis más activa.
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Visita 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Porcentaje de neutrófilos positivos para la oxidación de dihidrorrodamina-123 (DHR)
Periodo de tiempo: Visita 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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La fagocitosis se puede medir incubando neutrófilos con S. aureus muerto por calor marcado con PI después de la incubación durante 30 minutos.
Los neutrófilos se coincuban con DHR, que se oxida por los productos del estallido respiratorio generado durante la fagocitosis.
A continuación, la fluorescencia puede medirse mediante citometría de flujo.
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Visita 2, 3, 5 y 8 (Inicio y Semanas 4, 12 y 24)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación de actividad de la enfermedad basada en el recuento de 28 articulaciones (DAS28)
Periodo de tiempo: Detección, línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 y 52
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El DAS28 es un índice combinado para medir la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide.
El índice incluye recuentos de articulaciones hinchadas y dolorosas, respuesta de fase aguda (tasa de sedimentación de eritrocitos [VSG] o proteína C reactiva [PCR]) y estado de salud general.
El DAS28, que utiliza un recuento de 28 articulaciones, se deriva del DAS original, que incluye un recuento de 44 articulaciones hinchadas.
La escala DAS28 va de 0 a 10, donde las puntuaciones más altas representan una mayor actividad de la enfermedad.
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Detección, línea de base y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 y 52
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Porcentaje de participantes con evaluaciones de riesgo-beneficio aceptables y no aceptables
Periodo de tiempo: Semanas 12, 24 y 36
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Beneficio: El riesgo se definió a nivel de participante.
Se consideró aceptable si la mejora del DAS28 representaba al menos una respuesta moderada de la European League Against Rheumatism (EULAR).
Los riesgos se basaron en el perfil de eventos adversos (AA) conocidos de tocilizumab en lugar de los AA reales experimentados por cada participante.
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Semanas 12, 24 y 36
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de agosto de 2010
Finalización primaria (Actual)
1 de marzo de 2012
Finalización del estudio (Actual)
1 de marzo de 2012
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
2 de septiembre de 2010
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
3 de septiembre de 2010
Publicado por primera vez (Estimar)
6 de septiembre de 2010
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
13 de noviembre de 2014
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de noviembre de 2014
Última verificación
1 de noviembre de 2014
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ML25243
- 2010-018331-18
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