Um estudo dos efeitos de RoActemra/Actemra (Tocilizumab) em neutrófilos em pacientes com artrite reumatóide ativa que têm uma resposta inadequada a DMARDs biológicos e/ou não biológicos.
11 de novembro de 2014 atualizado por: Hoffmann-La Roche
Um estudo aberto de centro único de 52 semanas para avaliar a função de neutrófilos e os efeitos de sobrevida de tocilizumabe (TCZ) em pacientes com artrite reumatoide (AR) ativa em DMARDs não biológicos de base que têm uma resposta inadequada aos atuais DMARD não biológicos e /ou terapia anti-TNF
Este estudo aberto de braço único avaliará o efeito de RoActemra/Actemra (tocilizumabe) nos neutrófilos e monitorará a segurança e o risco-benefício do tratamento com RoActemra/Actemra em pacientes com artrite reumatóide ativa que apresentam uma resposta inadequada aos medicamentos biológicos ou não medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) biológicos.
Os pacientes receberão RoActemra/Actemra na dose de 8 mg/kg por via intravenosa a cada 4 semanas, como monoterapia ou em combinação com seus atuais DMARD não biológicos.
O tempo previsto no tratamento do estudo é de 52 semanas.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
21
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Liverpool, Reino Unido, L9 7AL
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes adultos, >/= 18 anos de idade
- Artrite reumatoide ativa moderada a grave com >/= 6 meses de duração
- DAS28 >/= 3,2 na triagem e no início do estudo
- Resposta inadequada a DMARDs biológicos ou não biológicos
- Os DMARDs biológicos devem ser retirados (aproximadamente 5 meias-vidas para o agente) antes da primeira dose do medicamento do estudo
- Se continuar com um DMARD não biológico, a dose deve ser estável por pelo menos 8 semanas
- Os corticosteroides orais devem estar em dose estável por pelo menos 25 dos 28 dias antes da linha de base
Critério de exclusão:
- Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 8 semanas antes da triagem ou não se recuperou de cirurgia anterior
- Doença reumática autoimune, exceto AR
- Classe funcional IV conforme definido pela classificação do American College of Rheumatology (ACR)
- História prévia ou atual de doença articular inflamatória que não seja AR
- Tratamento anterior com quaisquer terapias de depleção celular
- Corticosteróides intra-articulares ou parenterais dentro de 4 semanas antes da linha de base
- Infecção ativa ou história de infecção recorrente
- Positivo para HIV ou hepatite B ou C
- História ou imunodeficiência primária ou secundária atual
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço único
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8 mg/kg iv a cada 4 semanas, 52 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem média de células com coloração positiva para a ligação da anexina V na apoptose
Prazo: Visitas 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Os neutrófilos envelhecidos translocam a fosfatidilserina do folheto interno da membrana plasmática para o folheto externo durante os estágios iniciais da apoptose.
Essa translocação pode ser medida devido à afinidade da anexina V marcada com isotiocianato de fluoresceína (FITC) para ligar a fosfatidilserina exposta.
As células com coloração positiva para a ligação da Anexina V são apoptóticas.
Às 4 horas (horas) e 20 horas estimuladas e amostras de controle foram analisadas quanto aos níveis de apoptose.
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Visitas 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Porcentagem média de células com coloração positiva para ligação de anexina V com fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)
Prazo: Visitas 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Os neutrófilos envelhecidos translocam a fosfatidilserina do folheto interno da membrana plasmática para o folheto externo durante os estágios iniciais da apoptose.
Esta translocação pode ser medida devido à afinidade da anexina V marcada com FITC para ligar a fosfatidilserina exposta.
As células com coloração positiva para a ligação da Anexina V são apoptóticas.
Às 4 horas e 20 horas, amostras estimuladas e de controle foram analisadas quanto aos níveis de apoptose.
O GM-CSF é um agente que retarda a apoptose.
A percentagem de células que coraram positivamente para a ligação da Anexina V na presença ou ausência de GM-CSF (GM-CSF retardado ou constitutivo) foi determinada por citometria de fluxo.
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Visitas 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Intensidade média de fluorescência de CD11b na superfície de neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpos marcados contra CD11b.
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Maior fluorescência se correlaciona com maior adesão, migração e ingestão de partículas opsonizadas pelo complemento.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Intensidade média de fluorescência de CD18 na superfície de neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpos marcados contra CD18.
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Maior fluorescência se correlaciona com maior adesão, migração e ingestão de partículas opsonizadas pelo complemento.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Intensidade média de fluorescência de CD62L (L Selectina) na superfície de neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpo marcado contra CD62L (L selectina).
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Maior fluorescência se correlaciona com maior adesão de neutrófilos às paredes dos vasos.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Intensidade média de fluorescência de CD63 na superfície de neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpo marcado contra CD63b.
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Maior fluorescência se correlaciona com maior degranulação azurófila, um indicador de maior morte de micróbios.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Intensidade média de fluorescência do receptor de interleucina-6 (Il-6R) na superfície de neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpo marcado contra IL-6R.
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Uma maior fluorescência está correlacionada com uma maior densidade do receptor de IL-6 ligado à membrana.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Intensidade Média de Fluorescência do Fator de Necrose Tumoral Ligado à Membrana Alfa (mTNFα) na Superfície de Neutrófilos
Prazo: Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Os neutrófilos foram incubados com anticorpo marcado contra mTNF.
A citometria de fluxo foi utilizada para determinar a intensidade média de fluorescência.
Uma maior fluorescência está correlacionada com uma maior densidade de TNF ligado à membrana.
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Visitas 2, 3 e 5 (linha de base e semanas 4 e 12)
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Quimiluminescência média (área sob a curva de concentração-tempo [AUC]) da produção de espécies reativas de neutrófilos usando estimulação com formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP)
Prazo: Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e pré-dose nas semanas 4, 12 e 24)
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Usando o luminol como substrato para oxidantes reativos, uma reação química é produzida resultando na emissão de fótons (quimioluminescência). A estimulação de fMLP é mediada através do receptor fMLP na superfície celular.
A resposta fMLP só é observada em neutrófilos iniciados e a resposta é uma medida de iniciação in vivo.
Medições de espécies reativas de oxigênio são calculadas como quimioluminescência total ou AUC.
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Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e pré-dose nas semanas 4, 12 e 24)
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Quimiluminescência média (AUC) da produção de espécies reativas de neutrófilos usando estimulação de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA)
Prazo: Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e pré-dose nas semanas 4, 12 e 24)
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Usando o luminol como substrato para oxidantes reativos, uma reação química é produzida resultando na emissão de fótons (quimioluminescência).
O PMA é um estimulador independente do receptor da explosão respiratória e a resposta do PMA mede a capacidade total dos neutrófilos para gerar oxidantes reativos.
Medições de espécies reativas de oxigênio são calculadas como quimioluminescência total ou AUC.
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Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e pré-dose nas semanas 4, 12 e 24)
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Porcentagem de neutrófilos positivos para absorção de Staphylococcus aureus (S. Aureus) marcado com iodeto de propídio (PI)
Prazo: Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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S. aureus foram mortos pelo calor, marcados com PI e opsonizados com soro AB (SAPI).
S. aureus foi então incubado com os neutrófilos por 30 minutos a 37 graus Celsius.
Os neutrófilos foram lavados, então a porcentagem de células positivas para o S. aureus marcado (ou seja, fagocitado) foi calculada por meio de citometria de fluxo.
Uma porcentagem maior representou fagocitose mais ativa.
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Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Porcentagem de neutrófilos positivos para oxidação de diidrorodamina-123 (DHR)
Prazo: Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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A fagocitose pode ser medida pela incubação de neutrófilos com S. aureus morto por calor marcado com PI após incubação por 30 minutos.
Os neutrófilos são co-incubados com DHR, que se torna oxidado pelos produtos da explosão respiratória gerada durante a fagocitose.
A fluorescência pode então ser medida por citometria de fluxo.
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Visita 2, 3, 5 e 8 (linha de base e semanas 4, 12 e 24)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Pontuação da atividade da doença com base na contagem de 28 articulações (DAS28)
Prazo: Triagem, linha de base e semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 e 52
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O DAS28 é um índice combinado para medir a atividade da doença na artrite reumatoide.
O índice inclui contagens de articulações inchadas e sensíveis, resposta de fase aguda (taxa de sedimentação de eritrócitos [ESR] ou proteína C-reativa [CRP]) e estado geral de saúde.
O DAS28, que usa uma contagem de 28 articulações, é derivado do DAS original, que inclui uma contagem de 44 articulações inchadas.
A escala DAS28 varia de 0 a 10, onde pontuações mais altas representam maior atividade da doença.
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Triagem, linha de base e semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 e 52
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Porcentagem de participantes com avaliações de risco-benefício aceitáveis e não aceitáveis
Prazo: Semanas 12, 24 e 36
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Benefício: O risco foi definido no nível do participante.
Foi considerado aceitável se a melhora do DAS28 representasse pelo menos uma resposta moderada da European League Against Rheumatism (EULAR).
Os riscos foram baseados no perfil de evento adverso (EA) conhecido do tocilizumabe, e não nos AEs reais experimentados por cada participante
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Semanas 12, 24 e 36
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Colaboradores e Investigadores
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de agosto de 2010
Conclusão Primária (Real)
1 de março de 2012
Conclusão do estudo (Real)
1 de março de 2012
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
2 de setembro de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
3 de setembro de 2010
Primeira postagem (Estimativa)
6 de setembro de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
13 de novembro de 2014
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
11 de novembro de 2014
Última verificação
1 de novembro de 2014
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ML25243
- 2010-018331-18
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