Mithramycin für Kinder und Erwachsene mit soliden Tumoren oder Ewing-Sarkom

• EINSCHLUSSKRITERIEN
• Diagnose
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Phase-I-Teil: Messbare oder auswertbare refraktäre oder rezidivierende extrakranielle solide Tumore, ausgenommen Hirntumore und zerebrale Metastasen.
• Phase-II-Teil Erwachsene und Kinder: Refraktäres oder rezidivierendes extrakraniales Ewing-Sarkom mit Ewings-Sarkom – Freund-Leukämie-Integration-1-Transkriptionsfaktor (EWS-FLI1)-Fusionstranskript. Patienten, die in diese Kohorte aufgenommen werden, müssen eine messbare Erkrankung haben. Das Vorhandensein des Transkripts wird während der histologischen Bestätigung der Krankheit mit einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) genehmigten EWS-FLI-Paraffinassay im Laboratory of Pathology Center for Cancer Research, National Cancer Institute (CCR, NCI) bestimmt, es sei denn, es liegt ein Pathologiebericht vor Dokumentieren des Vorhandenseins des Transkripts unter Verwendung eines CLIA-zugelassenen Assays wird von der überweisenden Institution angefordert.
• Histologische Bestätigung der Krankheit im Labor für Pathologie, CCR, NCI, National Institutes of Health (NIH).
• Alter
• Phase-I-Teil: größer oder gleich 12 Monate bis kleiner oder gleich 17 Jahre
• Phase-II-Anteil bei Erwachsenen zu Beginn: größer oder gleich 18 Jahre
• Phase-II-Anteil, der in der Pädiatrie nach Bestimmung der Phase-II-Dosis bei Kindern erweitert wird, umfasst Kinder von mindestens 12 Monaten bis höchstens 17 Jahren
• Leistungspunktzahl: Karnofsky (> 10–17 Jahre) oder Lansky (unter oder gleich 10 Jahre) größer oder gleich 50 % oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 oder 2 (Erwachsene)
• Vorherige Therapie
• seit der lokalen palliativen Bestrahlung (XRT) (kleiner Port) müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein;
• mehr als oder gleich 24 Wochen müssen seit der vorherigen Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler XRT vergangen sein, oder wenn mehr als oder gleich 50 %
• Bestrahlung des Beckens;
• mehr als oder gleich 6 Wochen müssen seit einer anderen erheblichen KM-Bestrahlung vergangen sein;
• seit der Stammzelltransplantation oder -infusion müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein, ohne SHT und ohne aktive Graft-versus-Host-Reaktion;
• mindestens 3 Wochen müssen seit der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie vergangen sein (sechs

Wochen für Nitrosoharnstoffe);

mindestens 3 Halbwertszeiten müssen verstrichen sein, seit monoklonaler Antikörper1;

• seit der letzten Dosis biologischer Wirkstoffe müssen mindestens 7 Tage vergangen sein.
• größer oder gleich 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor

• Erholung von akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie auf weniger als oder gleich Grad 1; speziell

  a) Hämatologische und Gerinnungsparameter

  ich. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000/μl

ii. Thrombozyten größer oder gleich 75.000/μl (transfusionsunabhängig)

iii. Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL (Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen (PRBC) zulässig)

iv. Die normale Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) mit Ausnahme eines zugelassenen Lupus-Antikoagulans kann durch Vitamin-K-Verabreichung oder -Transfusion korrigiert werden. Fibrinogen größer oder gleich der unteren Normgrenze.

b) Leberfunktion

ich. Bilirubin (gesamt) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN)

ii. Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 3,0-fachen ULN

iii. Albumin > 2 g/dl

c) Nierenfunktion

ich. Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 oder Serum-Kreatinin basierend auf Alter und Geschlecht wie folgt:

Alter (Jahre) Maximales Serumkreatinin (mg/dl)

2 bis < 6 0,8 0,8

6 bis < 10 1 1

10 bis < 13 1,2 1,2

13 bis < 16 1,5 1,4

größer oder gleich 16 1,7 1,4

• Normales Calcium, Magnesium und Phosphor (kann oral eingenommen werden
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) innerhalb normaler institutioneller Grenzen durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Bei Patienten < 18 Jahren muss ihr Erziehungsberechtigter eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Patienten werden in eine altersgerechte Diskussion einbezogen, um eine mündliche Zustimmung zu erhalten.
• Weibliche und männliche Patienten (und gegebenenfalls ihre Partner) müssen bereit sein, während und für zwei Monate nach der Behandlung Empfängnisverhütung (einschließlich Abstinenz) zu praktizieren, wenn sie im gebärfähigen Alter während des sexuellen Kontakts mit einer Frau im gebärfähigen Alter sind.
• Allen Patienten ab 18 Jahren wird eine dauerhafte Vollmacht (DPA) angeboten.
• Eignungskriterien für obligatorische serielle Tumorbiopsien
• Alter: mindestens 18 Jahre alt
• Ewing-Sarkom mit EWS-FLI1-Fusionstranskript
• Hämatologische und Gerinnungsparameter innerhalb von 2 Tagen vor jeder Biopsie: Normale PT/PTT mit Ausnahme von Lupus-Antikoagulans, Thrombozyten größer oder gleich 75.000/μl, periphere ANC größer oder gleich 750/μl
• Bereit, sich Biopsien zu unterziehen, die nur an Tumoren durchgeführt werden, die einer perkutanen Biopsie zugänglich sind

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Klinisch signifikante systemische Erkrankung (z. schwere aktive Infektionen oder erhebliche kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des PI die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko von Komplikationen signifikant erhöhen würden.
• Patienten mit einem intrakraniellen Ewing-Sarkom in der Anamnese, einschließlich zerebraler Metastasen
• Patienten mit Hinweisen auf aktive Blutungen, intratumorale Blutungen oder blutende Diathesen in der Vorgeschichte
• Patienten, die andere Antikoagulanzien als die prophylaktische Antikoagulation von venösen oder arteriellen Zugangsvorrichtungen erhalten, vorausgesetzt, dass die Anforderungen für PT, PTT und Fibrinogen wie beschrieben erfüllt sind
• Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten
• Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für mithramycinbedingte Toxizitäten wie Blutungen erhöhen können, einschließlich:
• Thrombolytische Mittel
• Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs)) oder Produkte, die Aspirin oder Salicylate enthalten, die das Blutungsrisiko erhöhen können
• Dextran
• Dipyridamol
• Sulfinpyrazon
• Valproinsäure
• Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten
• Stillende oder schwangere Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene und fehlende Tests zur Ausscheidung in die Muttermilch).
• Patienten mit einer Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos einer Mithramycin-Toxizität in dieser Population.
• Überempfindlichkeit gegen Plicycin (Mithramycin)
• Bedarf für eines der kontraindizierten Medikamente: nichtsteroidale Antirheumatika, Aspirin, Dextran oder andere eisenhaltige Lösungen (wegen Unverträglichkeit), Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Valproinsäure
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Patienten, die gleichzeitig andere gegen ihren Krebs gerichtete Therapien erhalten.