Kontinuierliche 24-stündige intravenöse Infusion von Mithramycin, einem Inhibitor der Signalübertragung von Krebsstammzellen, bei Menschen mit primären thorakalen Malignomen oder Karzinomen, Sarkomen oder Keimzellneoplasmen mit pleuropulmonalen Metastasen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten mit messbar inoperablem, histologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), Ösophaguskarzinomen, Thymustumoren, Keimzelltumoren, bösartigen Pleuramesotheliomen oder Brustwandsarkomen sowie Patienten mit Magen-, Kolorektal-, Bauchspeicheldrüsen- oder Nierenkrebs und Sarkome mit Metastasen im Thorax.
• Histologische Bestätigung der Krankheit im Labor für Pathologie, Zentrum für Krebsforschung (CCR), National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH).
• Krankheit, die einer Biopsie über einen perkutanen Zugang oder andere minimalinvasive Verfahren wie Thorakoskopie, Bronchoskopie, Laparoskopie oder gastrointestinale (GI) Endoskopie zugänglich ist.
• Alter >= 18.
• Status 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Die Patienten müssen eine Erstlinien-Standard-Chemotherapie für ihre inoperablen malignen Erkrankungen erhalten oder abgelehnt haben.
• Die Patienten dürfen mindestens 30 Tage vor der Behandlung keine Chemotherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie wegen ihrer bösartigen Erkrankung erhalten haben. Patienten können eine lokalisierte Strahlentherapie auf Nicht-Zielläsionen erhalten haben, vorausgesetzt, dass die Strahlentherapie 14 Tage vor Beginn der Therapie abgeschlossen ist und sich der Patient von jeglicher Toxizität erholt hat. Seit der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein. Zwischen der Behandlung mit Mitomycin C oder Nitrosoharnstoff müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  1. Hämatologische und Gerinnungsparameter

     • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1500/mm(3)
     • Thrombozyten größer oder gleich 100.000/mm(3) (transfusionsunabhängig)
     • Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL (PRBC-Transfusionen erlaubt)
     • Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb normaler Grenzen (Patienten können für eine Studie in Frage kommen, wenn die Anomalie als klinisch unbedeutend erachtet wird und vom Hematology Consult-Service für die Protokolltherapie freigegeben wurde)

  2. Leberfunktion

     • Bilirubin (gesamt) < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 3,0-fachen ULN
     • Albumin > 2 g/dl

  3. Nierenfunktion

     • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
     • Normales ionisiertes Calcium, Magnesium und Phosphor (kann oral eingenommen werden)
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) > 40 % durch Echokardiogramm, Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder kardiale Magnetresonanz (MR).
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und bereit zu sein, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Weibliche und männliche Patienten (und gegebenenfalls ihre Partner) müssen bereit sein, während und für 2 Monate nach der Behandlung Empfängnisverhütung (einschließlich Abstinenz) zu praktizieren, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter oder ein Mann sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat.
• Die Patienten müssen bereit sein, sich 2 Tumorbiopsien zu unterziehen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit ungünstigen Genotypen von ATP-Bindungskassette, Unterfamilie B, Mitglied 4 (ABCB11), Ral-Bindungsprotein (RALBP) oder Cytochrom-P450-Familie 8, Unterfamilie B, Mitglied 1 (CYP8B1), die mit Mithramycin-vermittelter Hepatotoxizität assoziiert sind
• Klinisch signifikante systemische Erkrankung (z. schwerwiegende aktive Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des PI die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko von Komplikationen erheblich erhöhen würden.
• Patienten mit Hirnmetastasen.
• Patienten mit einer der folgenden Lungenfunktionsstörungen werden ausgeschlossen: Forciertes Exspirationsvolumen (FEV), < 30 % des Sollwerts; Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), < 30 % vorhergesagt (nach Bronchodilatator); Sauerstoffsättigung kleiner oder gleich 92 % in der Raumluft (pro Vitalfunktionsmessung). Bei klinischer Indikation wird arterielles Blutgas entnommen.
• Patienten mit Hinweisen auf aktive Blutungen, intratumorale Blutungen oder blutende Diathesen in der Anamnese, es sei denn, sie treten speziell als Einzelfall während einer reversiblen Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie auf.
• Patienten unter therapeutischer Antikoagulation. Hinweis: Prophylaktische Antikoagulation (d.h. intraluminales Heparin) für venöse oder arterielle Zugangsvorrichtungen ist erlaubt.

• Patienten, die gleichzeitig eines der folgenden Mittel erhalten oder benötigen, was das Risiko für mithramycinbedingte Toxizitäten wie Blutungen erhöhen kann:

  • Thrombolytische Mittel
  • Aspirin oder salicylathaltige Produkte, die das Blutungsrisiko erhöhen können
  • Dextran
  • Dipyridamol
  • Sulfinpyrazon
  • Valproinsäure
  • Clopidogrel
• Stillende oder schwangere Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene und fehlende Tests zur Ausscheidung in die Muttermilch).
• Patienten mit einer Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos einer Mithramycin-Toxizität in dieser Population.
• Überempfindlichkeit gegen Mithramycin.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.