Sicherheits- und Immunogenitätsstudie von Influenza-Impfstoffen bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten schwangeren Frauen in Westkenia

Jüngste Investitionen in die Influenza-Überwachung in vielen afrikanischen Ländern bestätigen Ergebnisse aus anderen Ländern, denen zufolge kleine Kinder, schwangere Frauen und Menschen mit chronischen Erkrankungen einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, durch eine Influenza-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert zu werden und zu sterben. Die jährliche Influenzaimpfung ist die wirksamste Methode zur Vorbeugung einer Influenzavirusinfektion und ihrer Komplikationen. Die Impfung wird derzeit in Hochrisikogruppen in vielen Industrieländern empfohlen, und die WHO Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization hat in ihrem Positionspapier von 2005 zum Influenza-Impfstoff eine Empfehlung zur Impfung schwangerer Frauen abgegeben. Im Jahr 2012 kam die SAGE weiter zu dem Schluss, dass schwangere Frauen die wichtigste Risikogruppe für eine inaktivierte saisonale Influenza-Impfung sind, basierend auf „zwingenden Beweisen für ein erhebliches Risiko einer schweren Erkrankung in dieser Gruppe und dem Nachweis, dass der saisonale Influenza-Impfstoff sicher und wirksam bei der Prävention von Krankheiten bei Schwangeren ist Frauen sowie deren Kleinkinder, bei denen die Krankheitslast ebenfalls hoch ist".

Die mütterliche Influenza-Impfung gilt als die wirksamste Methode zum Schutz von Säuglingen unter 6 Monaten, die noch nicht für eine Impfung in Frage kommen. In den Vereinigten Staaten sind Kinder unter 6 Monaten sehr häufig mit Influenza-assoziierten Krankenhausaufenthalten konfrontiert und gehören zu denjenigen mit dem größten Risiko schwerer Folgen. Jüngste Daten aus Kenia deuten ebenfalls darauf hin, dass die Raten von Influenza-assoziierten Krankenhauseinweisungen bei Kindern unter 1 Jahren genauso hoch oder höher sind als die in den Vereinigten Staaten beobachteten. Die Impfung schwangerer Frauen schützt ihre Säuglinge in den ersten Lebensmonaten vor einer laborbestätigten Influenza-Erkrankung. Darüber hinaus wurde die Impfung schwangerer Frauen in Kanada und im Bundesstaat Georgia in den USA mit einem verringerten Risiko für Frühgeburten und ein geringes Schwangerschaftsalter sowie in Bangladesch mit einem erhöhten Geburtsgewicht bei Säuglingen in Zeiten hoher Übertragung in Verbindung gebracht. Herkömmliche TIV können jedoch bei HIV-infizierten Erwachsenen eine verringerte Immunogenität aufweisen, und es wurde gezeigt, dass eine HIV-Infektion die Plazentaübertragung sowohl von Tetanus- als auch von Masern-Antikörpern verringert. Die hohe Prävalenz anderer Krankheiten, einschließlich Malaria und Unterernährung, kann auch die Wirksamkeit der Influenza-Impfung für schwangere Frauen und ihre Säuglinge in Subsahara-Afrika beeinträchtigen.

Die Anwendung von QIV in doppelter Dosis kann bei schwangeren Frauen eine stärkere Immunantwort hervorrufen, und eine erhöhte Antikörperproduktion kann den transplazentaren Transfer von Influenza-Antikörpern auf den sich entwickelnden Fötus verbessern, was einen besseren oder möglicherweise längeren Schutz vor einer Influenza-Infektion verleiht. Daher schlagen wir vor, eine randomisierte kontrollierte Studie mit Influenza-Impfstoffen in Kenia in einer Malaria-endemischen Umgebung mit hoher HIV-Prävalenz durchzuführen, wobei inaktivierter Polio-Impfstoff (IPV) als Vergleichs-/Kontrolle verwendet wird. Wir schlagen vor, die Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit von QIV in Standarddosis (15 µg) (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Dresden, Deutschland) und QIV in Doppeldosis (30 µg) bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten schwangeren Frauen zu bewerten.

ZIELE:

1. Bewertung der Immunogenität von Standarddosis (15 µg) QIV und Doppeldosis (30 µg) QIV bei HIV-infizierten und nicht infizierten schwangeren Frauen
2. Bewertung der Höhe des durch Impfstoff induzierten Influenza-Antikörpertransfers auf Säuglinge von HIV-infizierten und nicht infizierten schwangeren Frauen, die eine Standarddosis (15 µg) QIV oder eine Doppeldosis (30 µg) QIV erhalten
3. Bewertung der Sicherheit von Standarddosis (15 µg) QIV und Doppeldosis (30 µg) QIV bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten Schwangeren und Föten

DESIGN:

Diese Studie wird als doppelblinde, randomisierte, kontrollierte, nach HIV-Status stratifizierte Studie mit bis zu 720 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester und ihren Säuglingen durchgeführt, die in Gesundheits- und demografischen Überwachungszentren (HDSS) rund um das Siaya District Hospital und Lwak leben Missionskrankenhaus in der Provinz Nyanza im Westen Kenias. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Standards der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt. Mütter müssen zum Zeitpunkt des Screenings und der Einschreibung damit einverstanden sein, sich beraten und auf HIV testen zu lassen, es sei denn, es gibt eine schriftliche Dokumentation einer HIV-Infektion oder einen negativen HIV-Test in den letzten 3 Monaten. Nach dem anfänglichen Screening auf Eignung und Einverständniserklärung werden die eingeschriebenen Frauen nach HIV-Status (infiziert, nicht infiziert) stratifiziert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 randomisiert, um eine Standarddosis (15 µg) QIV, doppelte Dosis (30 µg ) QIV oder IPV. Der Tag der Impfung wird für jeden Probanden als Studientag 0 betrachtet. Jeder Proband erhält eine einzelne Impfung. Bei den ersten 240 eingeschriebenen Frauen besucht das Studienpersonal an den Tagen 1, 2 und 3 ihre Häuser, um eine aktive Überwachung auf unerwünschte Ereignisse nach der Impfung durchzuführen. Schwangerschaftsergebnisse werden für alle Probanden (Lebendgeburt, Totgeburt oder spontane Abtreibung) aufgezeichnet. Der HIV-Test wird bei der Geburt für alle Frauen mit negativen Ergebnissen beim Screening wiederholt. Lebende und totgeborene Säuglinge werden in den ersten 24 Stunden nach der Entbindung von geschultem Studienpersonal untersucht, um das Geburtsgewicht und die Länge zu bestimmen, das Gestationsalter zu bestimmen und mögliche angeborene Anomalien im Zusammenhang mit der Impfung zu identifizieren.

Alle eingeschriebenen Probanden werden gebeten, am Studientag 7, Tag 28, Tag 56 (falls nicht entbunden) zur Entbindung und bei fieberhaften oder Atemwegserkrankungen oder anderen Bedenken in die vorgeburtliche Studienklinik zurückzukehren. Während des Registrierungsprozesses wird ihre Mobiltelefonnummer aufgezeichnet (oder es wird eine Nummer für jemanden aufgezeichnet, den sie im Dorf mit einem Mobiltelefon identifizieren und der bereit ist, ihnen Informationen zu übermitteln). Die Teilnehmer werden alle 2 Wochen telefonisch oder persönlich kontaktiert, um festzustellen, ob sie in den letzten 2 Wochen Fieber und/oder Husten hatten. Patienten, die nur Fieber haben, erhalten einen Malaria-Abstrich und andere geeignete Behandlungen gemäß den Richtlinien des kenianischen Gesundheitsministeriums (MOH). Bei Personen mit Fieber oder Husten werden Atemwegsproben durch Platzierung von NP/OP-Abstrichen durch geschultes klinisches Personal für Influenza-Tests entnommen. Nach der Entbindung werden die Probanden gebeten, die Säuglinge an den Lebenstagen 7, 42 und 70 und wenn das Kind etwa 6 Monate alt ist, zur Untersuchung in die Studienklinik zu bringen. Säuglinge werden in den ersten 6 Lebensmonaten auch auf Fieber, Fieber in der Anamnese, Hypothermie und/oder Husten überwacht. Alle fieberhaften, unterkühlten und/oder hustenden Säuglinge werden auf Malaria sowie Nasen-Rachen- (NP) und Oropharynx- (OP) Abstriche auf Influenza getestet. Fieberhafte Säuglinge unter 2 Monaten erhalten zusätzliche Tests und Behandlungen gemäß den nationalen Richtlinien. Jeder Säugling, der mit respiratorischen Symptomen, Hypothermie, Apnoe oder Fieber ins Krankenhaus eingeliefert wird, wird durch Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (rRT-PCR) von NP/OP-Proben auf Influenza getestet.

Die Immunogenität des Impfstoffs wird durch Vergleich der Titer der Hämagglutinationshemmung (HI) an Tag 0 und Tag 28 und bei der Geburt bei der Mutter, im Nabelschnurblut, bei der Mutter und dem Säugling am 70. Lebenstag des Säuglings und beim Säugling nach ungefähr 6 Monaten bewertet des Alters. Wir werden den Anteil der geimpften Frauen bestimmen, die einen vierfachen Anstieg der HI-Titer nach der Impfung im Vergleich zur Vorimpfung oder einen HI-Titer ≥ 40 für Probanden mit einem Ausgangs-HI-Titer < 10 erreichen, verglichen mit dem gleichen Ergebnis bei Kontrollen. Der Anteil von HI-Titern ≥ 40 im Nabelschnurblut und bei Säuglingen wird ebenfalls gemessen und zwischen geimpften Empfängern und Kontrollen verglichen. Geometrische Mittel der HI-Titer werden ebenfalls verglichen.