Säkerhets- och immunogenicitetsstudie av influensavaccin hos HIV-infekterade och HIV-oinfekterade gravida kvinnor i västra Kenya

Nyligen genomförda investeringar i influensaövervakning i många afrikanska länder bekräftar resultat från andra länder att små barn, gravida kvinnor och de med kroniska medicinska tillstånd löper ökad risk för sjukhusvistelse och dödsfall av influensainfektion. Årlig influensavaccination är den mest effektiva metoden för att förebygga influensavirusinfektion och dess komplikationer. Vaccination rekommenderas för närvarande i högriskgrupper i många utvecklade länder och WHO:s strategiska rådgivande expertgrupp (SAGE) för immunisering gav en rekommendation för vaccination av gravida kvinnor i sitt ståndpunkt från 2005 om influensavaccin. År 2012 drog SAGE ytterligare slutsatsen att gravida kvinnor är den viktigaste riskgruppen för inaktiverad säsongsinfluensavaccination baserat på "övertygande bevis på betydande risk för allvarlig sjukdom i denna grupp och bevis för att säsongsinfluensavaccin är säkert och effektivt för att förebygga sjukdomar hos gravida kvinnor såväl som deras spädbarn, hos vilka sjukdomsbördan också är hög”.

Immunisering mot influensa hos modern ses som det mest effektiva sättet att skydda spädbarn under 6 månaders ålder som ännu inte är berättigade till immunisering. I USA upplever barn under 6 månader mycket höga frekvenser av influensarelaterade sjukhusinläggningar och är bland dem som löper störst risk för allvarliga resultat. Nya data från Kenya tyder på samma sätt på att antalet influensarelaterade sjukhusinläggningar hos barn under 1 år är lika höga eller högre än de som observerats i USA. Vaccination av gravida kvinnor ger skydd åt deras spädbarn mot laboratoriebekräftad influensasjukdom under de första levnadsmånaderna. Vidare har vaccination av gravida kvinnor associerats med en minskad risk för för tidig födsel och liten för graviditetsåldern i Kanada och delstaten Georgia i USA, och ökad födelsevikt hos spädbarn under perioder med hög överföring i Bangladesh. Traditionell TIV kan dock ha minskad immunogenicitet hos HIV-infekterade vuxna, och HIV-infektion har visat sig minska placentaöverföring av både stelkramps- och mässlingsantikroppar. Den höga förekomsten av andra sjukdomar, inklusive malaria och undernäring, kan också påverka effektiviteten av influensavaccination för gravida kvinnor och deras spädbarn i Afrika söder om Sahara.

Användning av dubbeldos QIV kan ge ett större immunsvar hos gravida kvinnor och ökad antikroppsproduktion kan förbättra transplacental överföring av influensaantikroppar till fostret under utveckling, vilket ger ett bättre eller möjligen längre skydd mot influensainfektion. Därför föreslår vi att genomföra en randomiserad kontrollerad studie av influensavacciner i en hög HIV-prevalens, malaria-endemisk miljö i Kenya, med inaktiverat poliovaccin (IPV) som jämförelse/kontroll. Vi föreslår att man ska utvärdera säkerheten, immunogeniciteten och effekten av standarddos (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Dresden, Tyskland) och dubbeldos (30 µg) QIV hos HIV-infekterade och HIV-oinfekterade gravida kvinnor.

MÅL:

1. För att utvärdera immunogeniciteten hos standarddos (15 µg) QIV och dubbeldos (30 µg) QIV hos HIV-infekterade och oinfekterade gravida kvinnor
2. För att utvärdera nivån av vaccininducerad influensaantikroppsöverföring till spädbarn till HIV-infekterade och oinfekterade gravida kvinnor som får standarddos (15 µg) QIV eller dubbel dos (30 µg) QIV
3. För att utvärdera säkerheten för standarddos (15 µg) QIV och dubbeldos (30 µg) QIV hos HIV-infekterade och HIV-oinfekterade gravida kvinnor och foster

DESIGN:

Denna studie kommer att genomföras som en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie stratifierad efter HIV-status på upp till 720 gravida kvinnor i deras andra och tredje trimester och deras spädbarn som bor på hälso- och demografiska övervakningsplatser (HDSS) runt Siaya District Hospital och Lwak Missionssjukhus i Nyanza-provinsen, västra Kenya. Studien kommer att genomföras i enlighet med International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (GCP) standarder. Mödrar måste gå med på att bli rådgivna och testade för HIV vid tidpunkten för screening och inskrivning om det inte finns skriftlig dokumentation av HIV-infektion eller ett negativt HIV-test under de senaste 3 månaderna. Efter inledande screening för berättigande och informerat samtycke kommer inskrivna kvinnor att stratifieras efter HIV-status (infekterade, oinfekterade) och blockeras randomiserade i ett 1:1:1:1-förhållande för att få standarddos (15 µg) QIV, dubbel dos (30 µg) ) QIV eller IPV. Vaccinationsdagen kommer att betraktas som studiedag 0 för varje försöksperson. Varje försöksperson kommer att få en enda vaccination. För de första 240 inskrivna kvinnorna kommer studiepersonal att besöka sina hem dag 1, 2 och 3 för att göra aktiv övervakning av biverkningar efter vaccination. Graviditetsresultat kommer att registreras för alla försökspersoner (levande födda, dödfödda eller spontanabort). HIV-testning kommer att upprepas vid födseln för alla kvinnor med negativa resultat vid screening. Levande och fortfarande födda spädbarn kommer att undersökas av utbildad studiepersonal under de första 24 timmarna efter förlossningen för att fastställa födelsevikt, längd, bedöma graviditetsåldern och identifiera möjliga medfödda anomalier i samband med vaccination.

Alla inskrivna försökspersoner kommer att uppmanas att återvända till förlossningskliniken på studiedag 7, dag 28, dag 56 (om de inte levereras), för förlossning och för feber- eller luftvägssjukdomar eller andra problem. Under registreringsprocessen kommer deras mobiltelefonnummer att registreras (eller ett nummer kommer att registreras för någon som de identifierar i byn med en mobiltelefon som är villig att överföra information till dem). Deltagarna kommer att kontaktas per telefon eller personligen varannan vecka för att avgöra om de har haft feber och/eller hosta under de senaste två veckorna. Försökspersoner med endast feber kommer att få ett malariautstryk och annan behandling som är lämpligt enligt Kenya Ministry of Health (MOH) riktlinjer. Försökspersoner med feber eller hosta kommer att få andningsprover insamlade genom placering av NP/OP-prover av utbildad klinisk personal för influensatestning. Efter förlossningen kommer försökspersoner att uppmanas att ta med spädbarn till studiekliniken för utvärdering på dagarna 7, 42 och 70 av livet och när barnet är ungefär 6 månader gammalt. Spädbarn kommer också att övervakas för feber, anamnes på feber, hypotermi och/eller hosta under de första sex månaderna av livet. Alla spädbarn med feber, hypoterma och/eller hostande kommer att få tester för malaria och nasofaryngeala (NP) och orofaryngeala (OP) pinnar för influensa. Febrila spädbarn under 2 månader kommer att få ytterligare tester och behandling enligt nationella riktlinjer. Alla spädbarn som tas in på sjukhuset med luftvägssymtom, hypotermi, apné eller feber kommer att testas för influensa genom omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion i realtid (rRT-PCR) av NP/OP-prover.

Vaccinets immunogenicitet kommer att utvärderas genom att jämföra hemagglutinationsinhibering (HI) titrar på dag 0 och dag 28 och vid förlossning hos modern, i navelsträngsblod, hos modern och spädbarnet vid spädbarnets dag 70 i livet, och hos spädbarnet vid cirka 6 månader myndig. Vi kommer att bestämma andelen vaccinerade kvinnor som uppnår en fyrfaldig ökning av HI-titer efter vaccination jämfört med före vaccination eller en HI-titer ≥40 för försökspersoner med HI-titer <10 vid baslinjen, jämfört med samma resultat i kontroller. Andelen HI-titer ≥40 i navelsträngsblod och hos spädbarn kommer också att mätas och jämföras bland vaccinmottagare och kontroller. Geometriska medelvärden för HI-titrar kommer också att jämföras.