Estudio de seguridad e inmunogenicidad de las vacunas contra la influenza en mujeres embarazadas con y sin VIH en el oeste de Kenia

Las inversiones recientes en la vigilancia de la influenza en muchos países africanos confirman los resultados de otros países de que los niños pequeños, las mujeres embarazadas y las personas con afecciones médicas crónicas tienen un mayor riesgo de hospitalización y muerte a causa de la infección por influenza. La vacunación anual contra la influenza es el método más efectivo para prevenir la infección por el virus de la influenza y sus complicaciones. La vacunación se recomienda actualmente en grupos de alto riesgo en muchos países desarrollados y el Grupo de Expertos Asesores Estratégicos de la OMS (SAGE) en Inmunización hizo una recomendación para la vacunación de mujeres embarazadas en su documento de posición de 2005 sobre la vacuna contra la influenza. En 2012, el SAGE concluyó además que las mujeres embarazadas son el grupo de riesgo más importante para la vacunación contra la influenza estacional inactivada en base a "evidencia convincente del riesgo sustancial de enfermedad grave en este grupo y evidencia de que la vacuna contra la influenza estacional es segura y efectiva para prevenir la enfermedad en mujeres embarazadas". mujeres, así como a sus bebés pequeños, en quienes la carga de la enfermedad también es alta".

La inmunización materna contra la influenza se considera la forma más eficaz de proteger a los bebés menores de 6 meses que aún no son elegibles para la inmunización. En los Estados Unidos, los niños menores de 6 meses experimentan tasas muy altas de hospitalización asociada a la influenza y se encuentran entre los que corren mayor riesgo de sufrir resultados graves. Datos recientes de Kenia sugieren de manera similar que las tasas de hospitalizaciones asociadas a la influenza en niños menores de 1 año son tan altas o más altas que las observadas en los Estados Unidos. La vacunación de mujeres embarazadas brinda protección a sus bebés contra la influenza confirmada por laboratorio en los primeros meses de vida. Además, la vacunación de mujeres embarazadas se ha asociado con una disminución del riesgo de parto prematuro y pequeño para la edad gestacional en Canadá y el estado de Georgia en los EE. UU., y un aumento del peso al nacer en los bebés durante los períodos de alta transmisión en Bangladesh. Sin embargo, la TIV tradicional puede haber reducido la inmunogenicidad en adultos infectados por el VIH, y se ha demostrado que la infección por el VIH reduce la transferencia placentaria de anticuerpos contra el tétanos y el sarampión. La alta prevalencia de otras enfermedades, incluida la malaria y la desnutrición, también puede afectar la efectividad de la vacunación contra la influenza para mujeres embarazadas y sus bebés en el África subsahariana.

El uso de dosis dobles de QIV puede producir una mayor respuesta inmunitaria en mujeres embarazadas y una mayor producción de anticuerpos puede mejorar la transferencia transplacentaria de anticuerpos contra la influenza al feto en desarrollo, lo que confiere una mejor o posiblemente más prolongada protección contra la infección por influenza. Por lo tanto, proponemos realizar un ensayo controlado aleatorizado de vacunas contra la influenza en un entorno endémico de malaria con alta prevalencia de VIH en Kenia, utilizando la vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) como comparador/control. Proponemos evaluar la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de la dosis estándar (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Dresden, Alemania) y la dosis doble (30 µg) QIV en mujeres embarazadas infectadas y no infectadas por el VIH.

OBJETIVOS:

1. Evaluar la inmunogenicidad de la dosis estándar (15 µg) QIV y la dosis doble (30 µg) QIV en mujeres embarazadas infectadas y no infectadas por el VIH
2. Para evaluar el nivel de transferencia de anticuerpos contra la influenza inducida por la vacuna a los bebés de mujeres embarazadas infectadas y no infectadas por el VIH que reciben una dosis estándar (15 µg) QIV o una dosis doble (30 µg) QIV
3. Evaluar la seguridad de la dosis estándar (15 µg) QIV y la dosis doble (30 µg) QIV en mujeres embarazadas y fetos infectados y no infectados por el VIH

DISEÑO:

Este ensayo se llevará a cabo como un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego, estratificado según el estado del VIH en hasta 720 mujeres embarazadas en su segundo y tercer trimestre y sus bebés que residen en sitios de vigilancia demográfica y de salud (HDSS) alrededor del hospital del distrito de Siaya y Lwak. Mission Hospital en la provincia de Nyanza, en el oeste de Kenia. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los estándares de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (GCP). Las madres deben estar de acuerdo en recibir asesoramiento y hacerse la prueba del VIH en el momento de la evaluación y la inscripción, a menos que haya documentación escrita de infección por VIH o una prueba de VIH negativa en los últimos 3 meses. Después de la selección inicial de elegibilidad y el consentimiento informado, las mujeres inscritas se estratificarán por estado del VIH (infectadas, no infectadas) y se aleatorizarán en bloques en una proporción de 1:1:1:1 para recibir la dosis estándar (15 µg) QIV, dosis doble (30 µg ) QIV o IPV. El día de la vacunación se considerará Día 0 de estudio para cada sujeto. Cada sujeto recibirá una única vacunación. Para las primeras 240 mujeres inscritas, el personal del estudio visitará sus hogares los días 1, 2 y 3 para realizar una vigilancia activa de los eventos adversos posteriores a la vacunación. Los resultados del embarazo se registrarán para todos los sujetos (nacido vivo, mortinato o aborto espontáneo). La prueba del VIH se repetirá al nacer para todas las mujeres con resultados negativos en la evaluación. Personal capacitado del estudio examinará a los bebés vivos y muertos en las primeras 24 horas después del parto para determinar el peso al nacer, la longitud, evaluar la edad gestacional e identificar posibles anomalías congénitas asociadas con la vacunación.

A todos los sujetos inscritos se les pedirá que regresen a la clínica del estudio prenatal el Día del estudio 7, el Día 28, el Día 56 (si no dieron a luz), para el parto y por cualquier enfermedad febril o respiratoria u otra inquietud. Durante el proceso de inscripción, se registrará su número de teléfono móvil (o se registrará un número para alguien que identifiquen en el pueblo con un teléfono móvil que estará dispuesto a transmitirles información). Los participantes serán contactados por teléfono o en persona cada 2 semanas para determinar si han tenido fiebre y/o tos durante las 2 semanas anteriores. Los sujetos con fiebre solo recibirán un frotis de malaria y otro tratamiento según corresponda según las pautas del Ministerio de Salud (MOH) de Kenia. A los sujetos con fiebre o tos se les tomarán muestras respiratorias mediante la colocación de hisopos NP/OP por parte de personal clínico capacitado para realizar pruebas de influenza. Después del parto, se pedirá a los sujetos que lleven a los bebés a la clínica del estudio para su evaluación los días 7, 42 y 70 de vida y cuando el niño tenga aproximadamente 6 meses de edad. Los bebés también estarán bajo vigilancia por fiebre, antecedentes de fiebre, hipotermia y/o tos durante los primeros 6 meses de vida. Todos los bebés febriles, hipotérmicos y/o con tos recibirán pruebas para paludismo y muestras nasofaríngeas (NP) y orofaríngeas (OP) para influenza. Los bebés febriles menores de 2 meses recibirán pruebas y tratamientos adicionales según las pautas nacionales. Cualquier bebé ingresado en el hospital con cualquier síntoma respiratorio, hipotermia, apnea o fiebre recibirá una prueba de influenza mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (rRT-PCR) de muestras NP/OP.

La inmunogenicidad de la vacuna se evaluará comparando los títulos de inhibición de la hemaglutinación (IH) el día 0 y el día 28 y en el momento del parto en la madre, en la sangre del cordón umbilical, en la madre y el lactante en el día 70 de vida del lactante y en el lactante aproximadamente a los 6 meses. de edad. Determinaremos la proporción de mujeres vacunadas que logran un aumento de cuatro veces en los títulos de HI después de la vacunación en comparación con la prevacunación o un título de HI ≥40 para sujetos con un título de HI inicial <10, en comparación con el mismo resultado en los controles. La proporción de títulos de HI ≥40 en la sangre del cordón umbilical y en los bebés también se medirá y comparará entre los receptores de la vacuna y los controles. También se compararán las medias geométricas de los títulos de HI.