Studie bezpečnosti a imunogenicity vakcín proti chřipce u HIV-infikovaných a HIV-neinfikovaných těhotných žen v západní Keni

Nedávné investice do sledování chřipky v mnoha afrických zemích potvrzují výsledky z jiných zemí, že malé děti, těhotné ženy a osoby s chronickým onemocněním jsou vystaveny zvýšenému riziku hospitalizace a úmrtí na chřipkovou infekci. Každoroční očkování proti chřipce je nejúčinnější metodou prevence infekce virem chřipky a jejích komplikací. Očkování je v současné době doporučováno u vysoce rizikových skupin v mnoha rozvinutých zemích a Strategická poradní skupina expertů WHO (SAGE) pro imunizaci vydala doporučení pro očkování těhotných žen ve svém pozičním dokumentu z roku 2005 o vakcíně proti chřipce. V roce 2012 SAGE dále dospěl k závěru, že těhotné ženy jsou nejdůležitější rizikovou skupinou pro inaktivované očkování proti sezónní chřipce na základě „přesvědčivých důkazů o značném riziku závažného onemocnění v této skupině a důkazů, že vakcína proti sezónní chřipce je bezpečná a účinná v prevenci onemocnění u těhotných. ženy i jejich malé kojence, u kterých je také vysoká zátěž nemocí“.

Očkování matek proti chřipce je považováno za nejúčinnější způsob ochrany kojenců mladších 6 měsíců, kteří ještě nejsou způsobilí k očkování. Ve Spojených státech zažívají děti do 6 měsíců velmi vysokou míru hospitalizací souvisejících s chřipkou a patří k těm, které jsou nejvíce ohroženy závažnými následky. Nedávné údaje z Keni podobně naznačují, že počty hospitalizací souvisejících s chřipkou u dětí mladších 1 roku jsou stejně vysoké nebo vyšší než ty, které byly pozorovány ve Spojených státech. Očkování těhotných žen poskytuje ochranu jejich kojencům před laboratorně potvrzeným chřipkovým onemocněním v prvních měsících života. Kromě toho bylo očkování těhotných žen spojeno se sníženým rizikem předčasných porodů a malých vzhledem ke gestačnímu věku v Kanadě a ve státě Georgia v USA a se zvýšenou porodní hmotností u kojenců během období vysokého přenosu v Bangladéši. Tradiční TIV však může mít sníženou imunogenicitu u dospělých infikovaných HIV a bylo prokázáno, že infekce HIV snižuje placentární přenos protilátek proti tetanu a spalničkám. Vysoká prevalence dalších nemocí, včetně malárie a podvýživy, může také ovlivnit účinnost očkování proti chřipce u těhotných žen a jejich kojenců v subsaharské Africe.

Použití dvojité dávky QIV může vyvolat větší imunitní odpověď u těhotných žen a zvýšená produkce protilátek může zlepšit transplacentární přenos protilátek proti chřipce do vyvíjejícího se plodu a poskytnout lepší nebo možná delší dobu ochrany před chřipkovou infekcí. Proto navrhujeme provést randomizovanou kontrolovanou studii vakcín proti chřipce v Keni s vysokou prevalencí HIV a endemickým výskytem malárie s použitím inaktivované vakcíny proti obrně (IPV) jako komparátoru/kontroly. Navrhujeme posoudit bezpečnost, imunogenicitu a účinnost standardní dávky (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Drážďany, Německo) a dvojité dávky (30 µg) QIV u těhotných žen infikovaných HIV a neinfikovaných HIV.

CÍLE:

1. Vyhodnotit imunogenicitu standardní dávky (15 µg) QIV a dvojité dávky (30 µg) QIV u HIV infikovaných a neinfikovaných těhotných žen
2. Vyhodnotit úroveň přenosu protilátek proti chřipce vyvolané vakcínou na kojence HIV-infikovaných a neinfikovaných těhotných žen, které dostávají standardní dávku (15 µg) QIV nebo dvojitou dávku (30 µg) QIV
3. Vyhodnotit bezpečnost standardní dávky (15 µg) QIV a dvojité dávky (30 µg) QIV u těhotných žen a plodu infikovaných HIV a neinfikovaných HIV

DESIGN:

Tato studie bude provedena jako dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie stratifikovaná podle stavu HIV u až 720 těhotných žen ve druhém a třetím trimestru a jejich kojenců žijících na místech zdravotního a demografického dohledu (HDSS) v okolí okresní nemocnice Siaya a Lwak. Misijní nemocnice v provincii Nyanza, Západní Keňa. Studie bude provedena v souladu se standardy Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe (GCP). Matky musí souhlasit s poradenstvím a testováním na HIV v době screeningu a zápisu, pokud neexistuje písemná dokumentace o infekci HIV nebo negativním testu na HIV za poslední 3 měsíce. Po úvodním screeningu na způsobilost a informovaný souhlas budou zařazené ženy stratifikovány podle stavu HIV (infikované, neinfikované) a blokovány randomizovány v poměru 1:1:1:1, aby dostávaly standardní dávku (15 µg) QIV, dvojitou dávku (30 µg ) QIV nebo IPV. Den vakcinace bude považován za den studie 0 pro každého jedince. Každý subjekt dostane jediné očkování. U prvních 240 zapsaných žen navštíví studijní personál jejich domovy 1., 2. a 3. den, aby provedl aktivní sledování nežádoucích účinků po očkování. Výsledky těhotenství budou zaznamenány u všech subjektů (živě narozené děti, mrtvě narozené děti nebo spontánní potrat). Testování na HIV se bude opakovat při narození u všech žen s negativními výsledky při screeningu. Živé a mrtvě narozené děti budou vyšetřeny vyškoleným personálem studie během prvních 24 hodin po porodu, aby se určila porodní hmotnost, délka, zhodnotil gestační věk a identifikovaly se možné vrozené anomálie spojené s očkováním.

Všechny zapsané subjekty budou požádány, aby se vrátily na kliniku pro prenatální studii 7. den, 28. den, 56. den studie (pokud nebudou doručeny), pro porod a pro jakékoli horečnaté nebo respirační onemocnění nebo jiné obavy. Během procesu zápisu bude zaznamenáno jejich mobilní telefonní číslo (nebo bude zaznamenáno číslo na někoho, koho v obci identifikují mobilním telefonem a kdo bude ochoten jim předávat informace). Účastníci budou telefonicky nebo osobně kontaktováni každé 2 týdny za účelem zjištění, zda neměli horečku a/nebo kašel během předchozích 2 týdnů. Subjekty s horečkou dostanou nátěr proti malárii a další vhodnou léčbu podle pokynů keňského ministerstva zdravotnictví (MOH). Subjektům s horečkou nebo kašlem budou odebrány respirační vzorky umístěním tamponů NP/OP vyškoleným klinickým personálem pro testování na chřipku. Po porodu budou subjekty požádány, aby přivedly kojence na studijní kliniku k vyhodnocení v 7., 42. a 70. den života a když je dítěti přibližně 6 měsíců věku. Kojenci budou také sledováni kvůli horečce, anamnéze horečky, hypotermii a/nebo kašli po dobu prvních 6 měsíců života. Všechny febrilní, podchlazené a/nebo kašlající děti budou testovány na malárii a nasofaryngeální (NP) a orofaryngeální (OP) výtěry na chřipku. Febrilní kojenci do 2 měsíců věku podstoupí další testování a léčbu podle národních směrnic. Každé dítě přijaté do nemocnice s jakýmkoli respiračním příznakem, hypotermií, apnoe nebo horečkou bude testováno na chřipku pomocí reverzní transkriptázy-polymerázové řetězové reakce (rRT-PCR) vzorků NP/OP v reálném čase.

Imunogenicita vakcíny bude hodnocena porovnáním titrů inhibice hemaglutinace (HI) v den 0 a den 28 a při porodu u matky, v pupečníkové krvi, u matky a kojence v 70. dni života dítěte a u kojence přibližně ve věku 6 měsíců věku. Stanovíme podíl očkovaných žen, které po vakcinaci dosáhnou čtyřnásobného zvýšení titrů HI ve srovnání s před vakcinací nebo titru HI ≥40 u subjektů s výchozím titrem HI <10, ve srovnání se stejným výsledkem u kontrol. Podíl titrů HI ≥40 v pupečníkové krvi au kojenců bude také měřen a porovnáván mezi příjemci vakcíny a kontrolami. Budou také porovnány geometrické průměry HI titrů.