Sikkerhets- og immunogenisitetsstudie av influensavaksiner hos HIV-infiserte og HIV-uinfiserte gravide kvinner i Vest-Kenya

Nylige investeringer i influensaovervåking i mange afrikanske land bekrefter resultater fra andre land om at små barn, gravide kvinner og de med kroniske medisinske tilstander har økt risiko for sykehusinnleggelse og død av influensainfeksjon. Årlig influensavaksinasjon er den mest effektive metoden for å forebygge influensavirusinfeksjon og dens komplikasjoner. Vaksinasjon anbefales for tiden i høyrisikogrupper i mange utviklede land, og WHOs strategiske rådgivende gruppe av eksperter (SAGE) for immunisering ga en anbefaling for vaksinering av gravide kvinner i sitt posisjonspapir fra 2005 om influensavaksine. I 2012 konkluderte SAGE videre at gravide kvinner er den viktigste risikogruppen for inaktivert sesonginfluensavaksine basert på "overbevisende bevis på betydelig risiko for alvorlig sykdom i denne gruppen og bevis på at sesonginfluensavaksine er trygg og effektiv for å forebygge sykdom hos gravide kvinner så vel som deres små spedbarn, hos hvem sykdomsbyrden også er høy».

Vaksinasjon mot influensa blir sett på som den mest effektive måten å beskytte spedbarn under 6 måneder som ennå ikke er kvalifisert for immunisering. I USA opplever barn under 6 måneder svært høye forekomster av influensa-assosierte sykehusinnleggelser og er blant de som har størst risiko for alvorlige utfall. Nyere data fra Kenya antyder på samme måte at hyppigheten av influensa-assosierte sykehusinnleggelser hos barn under 1 år er like høye eller høyere enn de som er observert i USA. Vaksinasjon av gravide gir beskyttelse til deres spedbarn mot laboratoriebekreftet influensasykdom i de første levemånedene. Videre har vaksinering av gravide vært assosiert med redusert risiko for for tidlig fødsel og liten for svangerskapsalderen i Canada og delstaten Georgia i USA, og økt fødselsvekt hos spedbarn i perioder med høy smitte i Bangladesh. Tradisjonell TIV kan imidlertid ha redusert immunogenisitet hos HIV-infiserte voksne, og HIV-infeksjon har vist seg å redusere placentaoverføring av både stivkrampe- og meslingerantistoffer. Den høye forekomsten av andre sykdommer, inkludert malaria og underernæring, kan også påvirke effektiviteten av influensavaksinasjon for gravide kvinner og deres spedbarn i Afrika sør for Sahara.

Bruk av dobbel dose QIV kan gi en større immunrespons hos gravide kvinner og økt antistoffproduksjon kan forbedre transplacental overføring av influensaantistoffer til fosteret i utvikling, og gi en bedre eller muligens lengre varighet av beskyttelse mot influensainfeksjon. Derfor foreslår vi å gjennomføre en randomisert kontrollert studie av influensavaksiner i en høy HIV-prevalens, malaria-endemisk setting i Kenya, ved å bruke inaktivert poliovaksine (IPV) som en komparator/kontroll. Vi foreslår å vurdere sikkerheten, immunogenisiteten og effekten av standarddose (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Dresden, Tyskland) og dobbel dose (30 µg) QIV hos HIV-infiserte og HIV-uinfiserte gravide kvinner.

MÅL:

1. For å evaluere immunogenisiteten til standarddose (15 µg) QIV og dobbel dose (30 µg) QIV hos HIV-infiserte og uinfiserte gravide kvinner
2. For å evaluere nivået av vaksineindusert influensaantistoffoverføring til spedbarn av HIV-infiserte og uinfiserte gravide kvinner som får standarddose (15 µg) QIV eller dobbel dose (30 µg) QIV
3. For å evaluere sikkerheten til standarddose (15 µg) QIV og dobbel dose (30 µg) QIV hos HIV-infiserte og HIV-uinfiserte gravide kvinner og foster

DESIGN:

Denne studien vil bli utført som en dobbeltblind, randomisert, kontrollert studie stratifisert etter HIV-status hos opptil 720 gravide kvinner i andre og tredje trimester og deres spedbarn som bor på helse- og demografiske overvåkingssteder (HDSS) rundt Siaya District Hospital og Lwak Mission Hospital i Nyanza-provinsen, Vest-Kenya. Studien vil bli utført i samsvar med International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (GCP) standarder. Mødre må godta å bli veiledet og testet for HIV på tidspunktet for screening og påmelding med mindre det foreligger skriftlig dokumentasjon på HIV-infeksjon eller en negativ HIV-test i løpet av de siste 3 månedene. Etter innledende screening for kvalifisering og informert samtykke, vil påmeldte kvinner bli stratifisert etter HIV-status (infisert, uinfisert) og blokkert randomisert i forholdet 1:1:1:1 for å motta standarddose (15 µg) QIV, dobbel dose (30 µg) ) QIV eller IPV. Vaksinasjonsdagen vil bli betraktet som studiedag 0 for hvert forsøksperson. Hvert forsøksperson vil få en enkelt vaksinasjon. For de første 240 påmeldte kvinnene vil studiepersonell besøke hjemmene deres på dag 1, 2 og 3 for å gjøre aktiv overvåking for uønskede hendelser etter vaksinasjon. Graviditetsutfall vil bli registrert for alle forsøkspersoner (levende fødsel, dødfødsel eller spontanabort). HIV-testing vil bli gjentatt ved fødsel for alle kvinner med negative resultater ved screening. Levende og fortsatt fødte spedbarn vil bli undersøkt av opplært studiepersonell i løpet av de første 24 timene etter fødselen for å bestemme fødselsvekt, lengde, vurdere svangerskapsalderen og identifisere mulige medfødte anomalier forbundet med vaksinasjon.

Alle påmeldte forsøkspersoner vil bli bedt om å returnere til svangerskapsstudieklinikken på studiedag 7, dag 28, dag 56 (hvis ikke levert), for fødsel og for feber- eller luftveissykdommer eller andre bekymringer. Under registreringsprosessen vil mobilnummeret deres bli registrert (eller et nummer vil bli registrert for noen de identifiserer i landsbyen med en mobiltelefon som vil være villig til å overføre informasjon til dem). Deltakerne vil bli kontaktet på telefon eller personlig annenhver uke for å finne ut om de har hatt feber og/eller hoste i løpet av de siste 2 ukene. Personer med bare feber vil motta en malariaprøve og annen behandling som er hensiktsmessig i henhold til retningslinjer fra Kenyas helsedepartement (MOH). Personer med feber eller hoste vil få luftveisprøver tatt ved plassering av NP/OP-pinneprøver av trent klinisk personell for influensatesting. Etter fødselen vil forsøkspersonene bli bedt om å ta med spedbarn til studieklinikken for evaluering på dag 7, 42 og 70 av livet og når barnet er omtrent 6 måneder gammelt. Spedbarn vil også være under overvåking for feber, tidligere feber, hypotermi og/eller hoste de første 6 månedene av livet. Alle spedbarn med feber, hypoterm og/eller hoste vil motta testing for malaria og nasofaryngeal (NP) og orofaryngeal (OP) vattpinne for influensa. Febrile spedbarn under 2 måneder vil motta ytterligere testing og behandling i henhold til nasjonale retningslinjer. Alle spedbarn som legges inn på sykehuset med luftveissymptomer, hypotermi, apné eller feber vil motta testing for influensa ved sanntids revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (rRT-PCR) av NP/OP-prøver.

Vaksineimmunogenisitet vil bli evaluert ved å sammenligne hemagglutinasjonshemming (HI) titere på dag 0 og dag 28 og ved fødsel hos mor, i navlestrengsblod, hos mor og spedbarn ved spedbarns dag 70 av livet, og hos spedbarn ved ca. 6 måneder. av alder. Vi vil bestemme andelen av vaksinerte kvinner som oppnår en firedobling av HI-titere etter vaksinasjon sammenlignet med førvaksinering eller en HI-titer ≥40 for forsøkspersoner med baseline HI-titer <10, sammenlignet med samme utfall i kontrollene. Andelen HI-titere ≥40 i navlestrengsblod og hos spedbarn vil også bli målt og sammenlignet blant vaksinemottakere og kontroller. Geometriske gjennomsnitt av HI-titere vil også bli sammenlignet.