Badanie bezpieczeństwa i immunogenności szczepionek przeciw grypie u kobiet w ciąży zakażonych i niezakażonych wirusem HIV w zachodniej Kenii

Niedawne inwestycje w nadzór nad grypą w wielu krajach afrykańskich potwierdzają wyniki z innych krajów, że małe dzieci, kobiety w ciąży i osoby z przewlekłymi schorzeniami są narażone na zwiększone ryzyko hospitalizacji i śmierci z powodu zakażenia grypą. Coroczne szczepienie przeciwko grypie jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania zakażeniu wirusem grypy i jego powikłaniom. Szczepienie jest obecnie zalecane w grupach wysokiego ryzyka w wielu krajach rozwiniętych, a Strategiczna Grupa Doradcza Ekspertów WHO (SAGE) ds. Szczepień wydała zalecenie dotyczące szczepienia kobiet w ciąży w swoim stanowisku w sprawie szczepionki przeciw grypie z 2005 roku. W 2012 r. SAGE stwierdził ponadto, że kobiety w ciąży są najważniejszą grupą ryzyka dla szczepienia inaktywowaną grypą sezonową na podstawie „nieodpartych dowodów na znaczne ryzyko poważnej choroby w tej grupie oraz dowodów na to, że szczepionka przeciw grypie sezonowej jest bezpieczna i skuteczna w zapobieganiu chorobom u ciężarnych kobiety, jak również ich małe dzieci, u których obciążenie chorobą jest również wysokie”.

Szczepienie matki przeciw grypie jest uważane za najskuteczniejszy sposób ochrony niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy, które nie kwalifikują się jeszcze do szczepienia. W Stanach Zjednoczonych dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy doświadczają bardzo wysokiego wskaźnika hospitalizacji związanej z grypą i należą do tych, które są najbardziej narażone na ciężkie skutki. Ostatnie dane z Kenii podobnie sugerują, że odsetek hospitalizacji związanych z grypą u dzieci poniżej 1 roku życia jest równie wysoki lub wyższy niż obserwowany w Stanach Zjednoczonych. Szczepienie kobiet w ciąży zapewnia ochronę noworodków przed laboratoryjnie potwierdzoną grypą w pierwszych miesiącach życia. Ponadto szczepienie kobiet w ciąży wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem porodu przedwczesnego i małego w stosunku do wieku ciążowego w Kanadzie i stanie Georgia w USA oraz zwiększoną masą urodzeniową niemowląt w okresach wysokiej transmisji w Bangladeszu. Jednak tradycyjny TIV może mieć zmniejszoną immunogenność u dorosłych zakażonych wirusem HIV, a wykazano, że zakażenie wirusem HIV zmniejsza przenoszenie przez łożysko zarówno przeciwciał przeciw tężcowi, jak i przeciw odrze. Wysoka częstość występowania innych chorób, w tym malarii i niedożywienia, może również wpływać na skuteczność szczepień przeciw grypie kobiet w ciąży i ich niemowląt w Afryce Subsaharyjskiej.

Zastosowanie podwójnej dawki QIV może wywołać silniejszą odpowiedź immunologiczną u kobiet w ciąży, a zwiększone wytwarzanie przeciwciał może poprawić przezłożyskowy transfer przeciwciał grypy do rozwijającego się płodu, zapewniając lepszą lub prawdopodobnie dłuższą ochronę przed zakażeniem grypą. Dlatego proponujemy przeprowadzenie randomizowanej, kontrolowanej próby szczepionek przeciw grypie w Kenii, gdzie częstość występowania wirusa HIV i endemiczna malaria jest wysoka, z użyciem inaktywowanej szczepionki przeciw polio (IPV) jako komparatora/kontroli. Proponujemy ocenę bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności dawki standardowej (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Drezno, Niemcy) oraz dawki podwójnej (30 µg) QIV u kobiet w ciąży zakażonych i niezakażonych wirusem HIV.

CELE:

1. Ocena immunogenności dawki standardowej (15 µg) QIV i dawki podwójnej (30 µg) QIV u kobiet w ciąży zakażonych i niezakażonych wirusem HIV
2. Ocena poziomu indukowanego szczepionką transferu przeciwciał przeciwko grypie niemowlętom kobiet ciężarnych zakażonych i niezakażonych wirusem HIV, które otrzymują standardową dawkę (15 µg) QIV lub podwójną dawkę (30 µg) QIV
3. Ocena bezpieczeństwa standardowej dawki (15 µg) QIV i podwójnej dawki (30 µg) QIV u zakażonych i niezakażonych HIV kobiet w ciąży i płodu

PROJEKT:

To badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą, podzielone według statusu HIV, na maksymalnie 720 kobietach w ciąży w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz ich niemowlętach przebywających w ośrodkach nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) w pobliżu Siaya District Hospital i Lwak Szpital misyjny w prowincji Nyanza w zachodniej Kenii. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie ze standardami International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (GCP). Matki muszą wyrazić zgodę na poradę i badanie na obecność wirusa HIV w czasie badania przesiewowego i rejestracji, chyba że istnieje pisemna dokumentacja zakażenia wirusem HIV lub negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Po wstępnym badaniu przesiewowym pod kątem kwalifikowalności i świadomej zgody, włączone kobiety zostaną podzielone według statusu HIV (zakażone, niezainfekowane) i przydzielone losowo do bloków w stosunku 1:1:1:1, aby otrzymać standardową dawkę (15 µg) QIV, podwójną dawkę (30 µg ) QIV lub IPV. Dzień szczepienia będzie uważany za dzień badania 0 dla każdego osobnika. Każdy pacjent otrzyma jedno szczepienie. W przypadku pierwszych 240 zapisanych kobiet personel badawczy odwiedzi ich domy w dniach 1, 2 i 3, aby przeprowadzić aktywny nadzór pod kątem zdarzeń niepożądanych po szczepieniu. Wyniki ciąży będą rejestrowane dla wszystkich pacjentek (poród żywy, martwy poród lub samoistne poronienie). Test na obecność wirusa HIV zostanie powtórzony po urodzeniu u wszystkich kobiet, u których wynik badania przesiewowego był negatywny. Żywe i martwe niemowlęta zostaną zbadane przez przeszkolony personel badawczy w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie w celu określenia masy urodzeniowej, długości, oceny wieku ciążowego i zidentyfikowania ewentualnych wad wrodzonych związanych ze szczepieniem.

Wszystkie zakwalifikowane pacjentki zostaną poproszone o powrót do kliniki badania przedporodowego w dniu badania 7, dniu 28, dniu 56 (jeśli nie doszło do porodu), w celu porodu oraz w przypadku jakiejkolwiek choroby przebiegającej z gorączką lub układu oddechowego lub innego problemu. Podczas procesu rejestracji zostanie zarejestrowany ich numer telefonu komórkowego (lub zostanie zarejestrowany numer osoby, którą zidentyfikują w wiosce z telefonem komórkowym i która będzie skłonna przekazać im informacje). Z uczestnikami będziemy kontaktować się telefonicznie lub osobiście co 2 tygodnie w celu ustalenia, czy w ciągu ostatnich 2 tygodni mieli gorączkę i/lub kaszel. Pacjenci z gorączką otrzymają wymaz na malarię i inne leczenie zgodnie z wytycznymi Ministerstwa Zdrowia Kenii (MOH). Od pacjentów z gorączką lub kaszlem zostaną pobrane próbki z dróg oddechowych poprzez umieszczenie wymazów NP/OP przez przeszkolony personel kliniczny w celu przeprowadzenia testów na grypę. Po porodzie pacjentki zostaną poproszone o przyprowadzenie niemowląt do kliniki badawczej w celu oceny w 7, 42 i 70 dniu życia oraz gdy dziecko ma około 6 miesięcy. Niemowlęta będą również monitorowane pod kątem gorączki, historii gorączki, hipotermii i/lub kaszlu przez pierwsze 6 miesięcy życia. Wszystkie niemowlęta z gorączką, hipotermią i/lub kaszlem zostaną przebadane w kierunku malarii oraz wymazy z nosogardzieli (NP) i jamy ustnej i gardła (OP) w kierunku grypy. Gorączkowe niemowlęta w wieku poniżej 2 miesięcy zostaną poddane dodatkowym badaniom i leczeniu zgodnie z krajowymi wytycznymi. Każde niemowlę przyjęte do szpitala z objawami ze strony układu oddechowego, hipotermią, bezdechem lub gorączką zostanie poddane badaniu w kierunku grypy metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą w czasie rzeczywistym (rRT-PCR) próbek NP/OP.

Immunogenność szczepionki zostanie oceniona poprzez porównanie miana hamowania hemaglutynacji (HI) w dniu 0 i dniu 28 oraz w dniu porodu u matki, we krwi pępowinowej, u matki i niemowlęcia w 70. dniu życia niemowlęcia oraz u niemowlęcia w wieku około 6 miesięcy w wieku. Określimy odsetek zaszczepionych kobiet, które osiągnęły czterokrotny wzrost miana HI po szczepieniu w porównaniu z przed szczepieniem lub miano HI ≥40 u pacjentek z wyjściowym mianem HI <10, w porównaniu z takim samym wynikiem w grupie kontrolnej. Odsetek mian HI ≥40 we krwi pępowinowej iu niemowląt będzie również mierzony i porównywany wśród biorców szczepionki i grupy kontrolnej. Porównane zostaną również średnie geometryczne mian HI.