Sikkerheds- og immunogenicitetsundersøgelse af influenzavacciner hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede gravide kvinder i det vestlige Kenya

Nylige investeringer i influenzaovervågning i mange afrikanske lande bekræfter resultater fra andre lande om, at små børn, gravide kvinder og dem med kroniske medicinske tilstande har øget risiko for hospitalsindlæggelse og død som følge af influenzainfektion. Årlig influenzavaccination er den mest effektive metode til at forebygge influenzavirusinfektion og dens komplikationer. Vaccination anbefales i øjeblikket i højrisikogrupper i mange udviklede lande, og WHO's strategiske rådgivende gruppe af eksperter (SAGE) om immunisering fremsatte en anbefaling om vaccination af gravide kvinder i deres holdningspapir fra 2005 om influenzavaccine. I 2012 konkluderede SAGE yderligere, at gravide kvinder er den vigtigste risikogruppe for inaktiveret sæsonbestemt influenzavaccination baseret på "overbevisende beviser for betydelig risiko for alvorlig sygdom i denne gruppe og bevis for, at sæsoninfluenzavaccine er sikker og effektiv til at forebygge sygdom hos gravide kvinder såvel som deres små spædbørn, hos hvem sygdomsbyrden også er høj".

Influenzavaccination hos moder anses for at være den mest effektive måde at beskytte spædbørn under 6 måneder, som endnu ikke er berettiget til immunisering. I USA oplever børn under 6 måneder meget høje forekomster af influenzaassocieret hospitalsindlæggelse og er blandt dem, der har størst risiko for alvorlige udfald. Nylige data fra Kenya tyder ligeledes på, at antallet af influenzaassocierede hospitalsindlæggelser hos børn under 1 år er lige så høje eller højere end dem, der er observeret i USA. Vaccination af gravide giver beskyttelse til deres spædbørn mod laboratoriebekræftet influenzasygdom i de første levemåneder. Desuden har vaccination af gravide været forbundet med en nedsat risiko for for tidlig fødsel og lille for svangerskabsalderen i Canada og staten Georgia i USA, og øget fødselsvægt hos spædbørn i perioder med høj smitte i Bangladesh. Traditionel TIV kan dog have nedsat immunogenicitet hos HIV-inficerede voksne, og HIV-infektion har vist sig at reducere placenta overførsel af både stivkrampe- og mæslingeantistoffer. Den høje forekomst af andre sygdomme, herunder malaria og underernæring, kan også påvirke effektiviteten af ​​influenzavaccination for gravide kvinder og deres spædbørn i Afrika syd for Sahara.

Brug af dobbeltdosis QIV kan give et større immunrespons hos gravide kvinder, og øget antistofproduktion kan forbedre transplacental overførsel af influenzaantistoffer til det udviklende foster, hvilket giver en bedre eller muligvis længere varighed af beskyttelse mod influenzainfektion. Derfor foreslår vi at gennemføre et randomiseret kontrolleret forsøg med influenzavacciner i en høj HIV-prævalens, malaria-endemiske omgivelser i Kenya, ved at bruge inaktiveret poliovaccine (IPV) som sammenlignings-/kontrol. Vi foreslår at vurdere sikkerheden, immunogeniciteten og effektiviteten af ​​standarddosis (15 µg) QIV (FLUARIX® (GlaxoSmithKline Biologicals, Dresden, Tyskland) og dobbeltdosis (30 µg) QIV hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede gravide kvinder.

MÅL:

1. For at evaluere immunogeniciteten af ​​standarddosis (15 µg) QIV og dobbeltdosis (30 µg) QIV hos HIV-inficerede og uinficerede gravide kvinder
2. For at evaluere niveauet af vaccineinduceret influenzaantistofoverførsel til spædbørn af HIV-inficerede og ikke-inficerede gravide kvinder, som modtager standarddosis (15 µg) QIV eller dobbeltdosis (30 µg) QIV
3. For at evaluere sikkerheden ved standarddosis (15 µg) QIV og dobbeltdosis (30 µg) QIV hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede gravide kvinder og foster

DESIGN:

Dette forsøg vil blive udført som et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret forsøg stratificeret efter HIV-status i op til 720 gravide kvinder i deres andet og tredje trimester og deres spædbørn, der bor på sundheds- og demografiske overvågningssteder (HDSS) omkring Siaya District Hospital og Lwak Missionshospital i Nyanza-provinsen, det vestlige Kenya. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (GCP) standarder. Mødre skal acceptere at blive rådgivet og testet for HIV på tidspunktet for screening og tilmelding, medmindre der er skriftlig dokumentation for HIV-infektion eller en negativ HIV-test inden for de sidste 3 måneder. Efter indledende screening for berettigelse og informeret samtykke vil tilmeldte kvinder blive stratificeret efter HIV-status (inficerede, uinficerede) og blokeret randomiseret i et 1:1:1:1-forhold for at modtage standarddosis (15 µg) QIV, dobbeltdosis (30 µg) ) QIV eller IPV. Vaccinationsdagen vil blive betragtet som studiedag 0 for hvert forsøgsperson. Hvert forsøgsperson vil modtage en enkelt vaccination. For de første 240 tilmeldte kvinder vil undersøgelsespersonale besøge deres hjem på dag 1, 2 og 3 for at foretage aktiv overvågning for uønskede hændelser efter vaccination. Graviditetsresultater vil blive registreret for alle forsøgspersoner (levende fødsel, dødfødsel eller spontan abort). HIV-testning vil blive gentaget ved fødslen for alle kvinder med negative resultater ved screening. Levende og dødfødte spædbørn vil blive undersøgt af uddannet undersøgelsespersonale i de første 24 timer efter fødslen for at bestemme fødselsvægt, længde, vurdere gestationsalder og identificere mulige medfødte anomalier forbundet med vaccination.

Alle tilmeldte forsøgspersoner vil blive bedt om at vende tilbage til den prænatale undersøgelsesklinik på undersøgelsesdag 7, dag 28, dag 56 (hvis ikke leveret), til fødsel og for enhver febril eller luftvejssygdom eller anden bekymring. Under tilmeldingsprocessen vil deres mobiltelefonnummer blive registreret (eller et nummer vil blive registreret for en person, de identificerer i landsbyen med en mobiltelefon, som vil være villig til at overføre oplysninger til dem). Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk eller personligt hver 2. uge for at afgøre, om de har haft feber og/eller hoste i løbet af de foregående 2 uger. Forsøgspersoner med feber vil kun modtage en malariaudstrygning og anden behandling efter behov i henhold til Kenyas sundhedsministeriums (MOH) retningslinjer. Forsøgspersoner med feber eller hoste vil få luftvejsprøver indsamlet via anbringelse af NP/OP-podninger af uddannet klinisk personale til influenzatestning. Efter fødslen vil forsøgspersonerne blive bedt om at bringe spædbørn til undersøgelsesklinikken til evaluering på dag 7, 42 og 70 af livet, og når barnet er cirka 6 måneder gammelt. Spædbørn vil også være under overvågning for feber, tidligere feber, hypotermi og/eller hoste i de første 6 måneder af livet. Alle spædbørn med feber, hypoterm og/eller hoste vil blive testet for malaria og nasopharyngeal (NP) og oropharyngeal (OP) podning for influenza. Febrile spædbørn under 2 måneder vil modtage yderligere test og behandling i henhold til nationale retningslinjer. Ethvert spædbarn, der indlægges på hospitalet med ethvert respiratorisk symptom, hypotermi, apnø eller feber, vil blive testet for influenza ved real-time revers transkriptase-polymerase-kædereaktion (rRT-PCR) af NP/OP-prøver.

Vaccineimmunogenicitet vil blive evalueret ved at sammenligne hæmagglutinationshæmning (HI) titere på dag 0 og dag 28 og ved fødslen hos moderen, i navlestrengsblod, hos moderen og spædbarnet på spædbarnets dag 70 i livet og hos spædbarnet ved ca. 6 måneder. af alder. Vi vil bestemme andelen af ​​vaccinerede kvinder, som opnår en firedobling i HI-titere efter vaccination sammenlignet med før-vaccination eller en HI-titer ≥40 for forsøgspersoner med baseline HI-titer <10, sammenlignet med det samme resultat i kontroller. Andelen af ​​HI-titre ≥40 i navlestrengsblod og hos spædbørn vil også blive målt og sammenlignet blandt vaccinemodtagere og kontroller. Geometriske middelværdier af HI-titre vil også blive sammenlignet.