Molekulares Profil von Patienten mit metastasiertem sporadischem medullärem Schilddrüsenkrebs und Korrelation mit Vandetanib

Medullärer Schilddrüsenkrebs (MTC) gilt weltweit als seltene Krebserkrankung. Es stammt von den parafolicular C-Zellen ab, die etwa 5-10 % aller Schilddrüsenkrebse ausmachen. MTC wird bei den meisten Patienten als sporadische Form (sMTC) diagnostiziert, obwohl es in 20–30 % der Fälle aufgrund der Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens erblich bedingt sein und als autosomal-dominantes Merkmal übertragen werden könnte. Der RET-Tyrosinkinase-Rezeptor ist an der Regulierung von Differenzierungs-, Proliferations-, Überlebens- und Zellbewegungsprozessen über mehrere intrazelluläre Signalwege beteiligt, darunter MAPK- und PI3K/AKT/mTOR-Wege.

Vandetanib wurde für Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem MTC von der Food and Drug Administration, der European Medicines Agency und vor kurzem auch von der Italian Regulatory Agency (AIFA) für die Verwendung in Italien zugelassen. Vandetanib ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und der RET-Signalgebung. In einer randomisierten Phase-III-Studie lag die Ansprechrate auf Vandetanib zwischen 31 % und 55 % mit einem prognostizierten medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 30,5 Monaten, während Daten zum Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch nicht verfügbar waren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass etwa die Hälfte der Patienten von dieser Verbindung profitieren könnten, deren Aktivität in jedem Fall zeitlich begrenzt ist. Die Aktivität von Vandetanib scheint von mehreren Faktoren beeinflusst zu werden, darunter der RET-Mutationsstatus und die genetische Heterogenität des Tumors (Verteilung von klonalen versus nicht-klonalen RET-Mutationen). Jüngste Analysen zirkulierender miRNAs bei Tumorpatienten haben nahegelegt, dass miRNA-Signaturen als diagnostische/prognostische/prädiktive sowie als pharmakodynamische Marker für verschiedene Tumorarten nützlich sein können.

Derzeit sind weder klinische noch biologische Daten verfügbar, um festzustellen, welche Patienten wirklich von einem TKI profitieren könnten. Mit anderen Worten, einige Patienten mit Metastasen könnten an einer indolenten Krankheit leiden, für die kein TKI im Voraus erforderlich ist, und bis heute sind wir immer noch nicht in der Lage, diese ausgewählte Patientengruppe zu identifizieren. Zirkulierende miRNA-Spiegel könnten durch die Behandlungsverfahren beeinflusst werden, da dies der Fall ist wurde bei Lungenkrebs beschrieben, wo miR-21 und miR-24 in gepaarten Proben in der postoperativen Phase im Vergleich zur präoperativen Phase signifikant niedrigere Ergebnisse lieferten. Wir vermuten, dass eine TKI-Therapie auch die Spiegel zirkulierender miRNAs beeinflussen könnte.

Ziel dieses Projekts ist die Suche nach nicht-invasiven molekularen Markern, die möglicherweise als Prognoseinstrumente für Patienten mit metastasiertem MTC nützlich sind.