Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Selonsertib bei Teilnehmern mit normaler und eingeschränkter Leberfunktion

Wichtige Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

• Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis 40 kg/m^2, einschließlich beim Studienscreening
• Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Methode) basierend auf dem Serumkreatinin und dem tatsächlichen Körpergewicht, wie beim Screening gemessen

Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Abgesehen von einer Leberinsuffizienz müssen die Teilnehmer auf der Grundlage von Screening-Bewertungen für die Teilnahme an der Studie ausreichend gesund sein.
• Muss Diagnose einer chronischen (> 6 Monate), stabilen Leberfunktionsstörung ohne klinisch signifikante Veränderung des Leberstatus innerhalb der 3 Monate (90 Tage) vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) haben.
• Teilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen beim Screening eine Punktzahl auf der Child-Pugh-Turcotte-Skala von 10-15 haben.
• Teilnehmer mit mäßiger Leberfunktionsstörung müssen beim Screening eine Punktzahl auf der Child-Pugh-Turcotte-Skala von 7-9 haben.
• Teilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung müssen beim Screening eine Punktzahl auf der Child-Pugh-Turcotte-Skala von 5-6 haben.

Gesunde Teilnehmer (matched control):

• Muss bei guter Gesundheit sein, basierend auf Screening-Bewertungen.

Wichtige Ausschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

• Schwangere oder stillende Frauen
• innerhalb von 30 Tagen vor der Studiendosierung eine Prüfsubstanz oder ein Gerät erhalten haben
• Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Ein positives Testergebnis für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-1/2).
• Haben Sie einen schlechten venösen Zugang, der die Phlebotomie einschränkt
• Wurden innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening mit systemischen Steroiden, Anti-HIV-Mitteln, immunsuppressiven Therapien oder Chemotherapeutika behandelt oder erhalten diese Mittel voraussichtlich während der Studie (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline und andere immun- oder zytokinbasierte Therapien) das wäre für andere Ausschlusskriterien kontraindiziert.
• Signifikante schwere Hauterkrankung, wie, aber nicht beschränkt auf Hautausschlag, Nahrungsmittelallergie, Ekzem, Psoriasis oder Urtikaria
• Signifikante Arzneimittelempfindlichkeit oder Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie oder Hepatoxizität)
• Instabile Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening, wiederkehrende Episoden ventrikulärer Tachykardie trotz angemessener medikamentöser Therapie, dekompensierte kongestive Herzinsuffizienz oder dilatative Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 40 % oder eine Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter Tod bei ansonsten gesunden Teilnehmern im Alter zwischen 1 und 30 Jahren.
• Synkope, Herzklopfen oder unerklärlicher Schwindel
• Implantierter Defibrillator oder Herzschrittmacher
• Schwere Magengeschwüre, schwere gastroösophageale Refluxkrankheit oder andere schwere Erkrankungen mit Hypersekretion von Magensäure
• Medizinische oder chirurgische Behandlung, die die Magenabsorption dauerhaft verändert (z. B. Magen- oder Darmoperation). Eine Cholezystektomie in der Anamnese ist kein Ausschlusskriterium.
• Vorgeschichte einer früheren allogenen Knochenmark-Vorläuferzellen- oder soliden Organtransplantation.
• Derzeit auf einer Organtransplantationsliste registriert.
• Vorgeschichte von Blutungen aus Ösophagusvarizen innerhalb von 90 Tagen vor der Aufnahme (Tag -1).
• Verwendung starker Cytochrom P3A4 (CYP3A4)-Hemmer (z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Saquinavir, Suboxone, Telithromycin, Atazanavir) und starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampin, Phenytoin und Johanniskraut). Würze), innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienarzneimittels (Tag 1).
• Konsum von Grapefruitsaft, Grapefruits und Orangensaft aus Sevilla innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1).
• Jüngste signifikante Änderungen bei der Verwendung von Nikotin oder nikotinhaltigen Produkten

Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Abgesehen von einer Leberinsuffizienz, einer schweren oder aktiven medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde.
• Chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert als positiver Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), es sei denn, der Teilnehmer wurde mindestens 6 Monate lang mit einem Nukleos(t)id-Analogon (z. B. Tenofovir oder Entecavir) behandelt und die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assay seit mindestens 6 Monaten dauerhaft nicht nachweisbar war.
• Positiver Test auf Missbrauchsdrogen, einschließlich Alkohol, beim Screening oder am Tag -1/Check-in, mit Ausnahme von Opioiden und Tetrahydrocannabinol (THC, Marihuana) unter Verschreibung und Verifizierung durch den Prüfarzt zur Schmerzbehandlung. Teilnehmer, die positiv auf Benzodiazepine getestet wurden, können zugelassen werden, wenn sie unter ärztlicher Aufsicht und nach Überprüfung durch Prüfarzt und Sponsor verschrieben wurden.
• Erfordert Parazentese > 1 Mal pro Monat.
• Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit komorbiden Erkrankungen, die nicht mit einer medikamentösen Beeinträchtigung der Leberfunktion verbunden sind, müssen die Medikamente für > 3 Monate vor dem Screening ohne Dosisänderung einnehmen.
• Änderungen der begleitenden Medikation oder Dosierung, die zur Behandlung von Symptomen einer Leberfunktionsstörung oder damit verbundenen Komorbiditäten verwendet werden, die zu klinisch signifikanten Änderungen des medizinischen Zustands im Verlauf der Studie führen könnten, die die Fähigkeit beeinträchtigen würden, potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen innerhalb von 28 Tagen zu interpretieren vor der Dosierung.

Gesunde Teilnehmer (matched control):

• Ein positives Testergebnis für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc)
• Positiver Test auf Missbrauchsdrogen, einschließlich Alkohol beim Screening oder am Tag -1/Check-in.
• Haben Sie eine schwere oder aktive medizinische oder psychiatrische Erkrankung (einschließlich Depression), die nach Ansicht des Prüfarztes die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde.
• Geschichte der Lebererkrankung.
• Haben Sie verschreibungspflichtige Medikamente oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich pflanzlicher Produkte, innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Dosierung des Studienmedikaments eingenommen, mit Ausnahme von Vitaminen, Paracetamol, Ibuprofen und hormonellen Verhütungsmitteln.

Hinweis: Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.